Вакцинотерапия и пембролизумаб в лечении пациентов с гормонорезистентным метастатическим раком предстательной железы

Критерии включения:

• Гистологически подтвержденный диагноз рака простаты (аденокарцинома предстательной железы)
• Метастатическое заболевание, о чем свидетельствует наличие метастазов в мягких тканях и/или костях при визуализирующих исследованиях (КТ брюшной полости/таза, сцинтиграфия костей)

• Кастрационно-резистентное заболевание, определяемое следующим образом:

  • Все пациенты должны были пройти (и получают) стандартное лечение андрогенной депривации (хирургическая кастрация в сравнении с лечением аналогами или антагонистами гонадотропин-рилизинг-гормона [ГнРГ]); субъекты, получающие аналог или антагонист ГнРГ, должны продолжать это лечение в течение всего времени данного исследования.
  • Пациенты могли или не могли ранее лечиться нестероидными антиандрогенами; для пациентов, ранее получавших антиандрогены, они должны отказаться от использования антиандрогенов в течение как минимум 4 недель (для флутамида) или 6 недель (для бикалутамида или нилутамида) до регистрации; более того, субъекты, которые демонстрируют реакцию отмены антиандрогенов, определяемую как >= 25% снижение уровня ПСА в течение 4-6 недель после прекращения приема нестероидных антиандрогенов, не подходят до тех пор, пока уровень ПСА не поднимется выше надира, наблюдаемого после отмены антиандрогенов.
  • У пациентов должен быть кастрированный уровень тестостерона в сыворотке крови (< 50 нг/дл) в течение 6 недель после первого дня.

• Прогрессирующее заболевание на фоне терапии с депривацией андрогенов, определяемое любым из следующих критериев в соответствии с критериями сканирования костей Рабочей группы 2 по клиническим испытаниям рака предстательной железы (PCWG2) или Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) 1.1 во время или после завершения последней терапии:

  • ПСА: не менее двух последовательных повышений уровня ПСА в сыворотке, полученных с интервалом не менее 1 недели, с окончательным значением >= 2,0 нг/мл.
  • Поддающееся измерению заболевание: >= 50% увеличение суммы перекрестных произведений всех поддающихся измерению поражений или развитие новых поддающихся измерению поражений; короткая ось целевого лимфатического узла должна быть не менее 15 мм по данным спиральной КТ, чтобы считаться целевым поражением
  • Неизмеримое (костное) заболевание: появление двух или более новых областей поглощения при сканировании костей (или ПЭТ/КТ с фтором F 18 фторида натрия [NaF]), соответствующих метастатическому заболеванию, по сравнению с предыдущей визуализацией во время кастрационной терапии; повышенное поглощение ранее существовавших поражений при сканировании костей не будет считаться прогрессированием, и неоднозначные результаты должны быть подтверждены другими методами визуализации (например, Рентген, КТ или магнитно-резонансная томография [МРТ])
• Предварительное лечение абиратероном или энзалутамидом разрешено, но пациенты должны были отказаться от предшествующего лечения кортикостероидами в течение как минимум 3 месяцев.
• Ожидаемая продолжительность жизни не менее 6 месяцев
• Пациенты должны иметь статус работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0, 1 или 2.
• Лейкоциты (WBC) >= 2000/мм^3
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1000/мм^3
• Гемоглобин (HgB) >= 9,0 г/дл
• Тромбоциты >= 100 000/мм^3
• Креатинин = < 2,0 мг/дл
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ), аланинаминотрансфераза (АЛТ) = < 2,5 x установленный верхний предел нормы
• Нет данных о вирусе иммунодефицита человека (ВИЧ) 1 и 2, Т-лимфотропном вирусе человека (HTLV)-1 или активном гепатите В или гепатите С.
• Пациенты должны быть не менее 4 недель после любого предшествующего лечения и выздороветь (до степени 2) от острой токсичности, связанной с этим предшествующим лечением, если только оно не считается хроническим.
• Пациенты должны быть готовы и способны (по мнению лечащего врача) пройти две исследовательские биопсии для исследовательского компонента этого исследования.
• Пациенты должны быть готовы пройти две процедуры лейкафереза ​​для исследовательского компонента этого исследования.
• Пациенты должны быть готовы пройти ПЭТ/КТ FLT или ПЭТ/КТ с NaF для исследовательского компонента этого исследования и не иметь известных аллергических реакций на FLT или NaF.
• Для тех пациентов, которые ведут активную половую жизнь, они должны быть готовы использовать барьерные методы контрацепции в течение периода лечения в этом исследовании (и в течение четырех недель после последней иммунизации ДНК для пациентов в группе 1).
• Пациенты должны быть проинформированы об экспериментальном характере исследования и его потенциальных рисках, а также должны подписать одобренную Институциональным контрольным советом (IRB) письменную форму информированного согласия, отражающую такое понимание.

Критерий исключения:

• Гистология мелкоклеточного или другого варианта (не аденокарциномы) рака предстательной железы, если нет доказательств того, что опухоль экспрессирует РАР.
• Пациенты могут не получать другие исследуемые препараты или получать сопутствующую противораковую терапию, кроме стандартной терапии андрогенной депривации.
• Сопутствующая терапия бисфосфонатами не исключается, однако пациентам не следует начинать терапию бисфосфонатами во время этого исследования; те пациенты, которые уже получают терапию бисфосфонатами, должны продолжать принимать те же дозы и график, что и до включения в исследование.
• Быстро прогрессирующее симптоматическое метастатическое заболевание, определяемое потребностью в усилении приема опиоидных анальгетиков в течение одного месяца после регистрации для лечения боли, связанной с метастатическим поражением рака предстательной железы; пациенты, получающие опиоиды, должны получить одобрение главного исследователя (PI) для включения в исследование.

• Лечение любым из следующих препаратов в течение 28 дней после регистрации или во время исследования запрещено:

  • Системные кортикостероиды (в дозах, превышающих эквивалент 5 мг преднизолона в сутки) - не допускаются в течение 3 месяцев с момента регистрации; ингаляционные, интраназальные или местные кортикостероиды приемлемы.
  • Рак предстательной железы (ПК)-SPES
  • Со пальметто
  • Мегестрол
  • Кетоконазол
  • Ингибиторы 5-альфа-редуктазы - пациенты, уже принимающие ингибиторы 5-альфа-редуктазы за 28 дней до регистрации, могут продолжать принимать эти препараты на протяжении всего курса терапии, но их не следует начинать, пока пациенты находятся в исследовании.
  • Диэтилстильбестрол
  • Абиратероне
  • энзалутамид
  • Радий 223 (Ксофиго)
  • Любой другой гормональный агент или добавка, используемые с целью лечения рака
• Дистанционная лучевая терапия в течение 4 недель после регистрации запрещена или предполагается необходимость лучевой терапии (например, угрожающий патологический перелом или компрессия спинного мозга) в течение 3 месяцев после регистрации
• Крупная хирургия в течение 4 недель после регистрации запрещена.
• Предварительная цитотоксическая химиотерапия (например, но не ограничиваясь этим, доцетаксел, митоксантрон, кабазитаксел) в течение 6 месяцев после регистрации запрещена.
• Пациенты с угрожающими жизни аутоиммунными заболеваниями в анамнезе
• Пациенты с аллергическими реакциями на филграстим (ГМ-КСФ) или противостолбнячную вакцину в анамнезе.
• Пациенты, перенесшие спленэктомию
• У пациентов не должно быть других активных злокачественных новообразований, кроме немеланомного рака кожи или поверхностного рака мочевого пузыря; субъекты с другими видами рака в анамнезе, которые получали адекватное лечение и не имели рецидивов в течение >= 3 лет, имеют право на участие
• Пациенты с известными метастазами в головной мозг
• Любая антибиотикотерапия или признаки инфекции в течение 1 недели после регистрации
• Любое другое медицинское вмешательство или состояние, которое, по мнению ИП или лечащего врача, может поставить под угрозу безопасность пациента или соблюдение требований исследования (включая биопсию или процедуры лейкафереза) в течение основного 3-6-месячного периода лечения
• Пациенты не могут одновременно участвовать в других клинических исследованиях фазы I, II или III.

ПРИМЕЧАНИЕ. Предшествующая иммунная терапия не является исключением. Сюда входят пациенты, ранее получавшие лечение в группах 1 или 2, которые в остальном подходят для лечения в группах 3 или 4.