Szczepionka i pembrolizumab w leczeniu pacjentów z opornym na hormony rakiem gruczołu krokowego z przerzutami

Kryteria przyjęcia:

• Histologicznie potwierdzone rozpoznanie raka prostaty (gruczolakorak gruczołu krokowego)
• Choroba z przerzutami potwierdzona obecnością przerzutów do tkanek miękkich i/lub kości w badaniach obrazowych (TK jamy brzusznej/miednicy, scyntygrafia kości)

• Choroba oporna na kastrację, zdefiniowana w następujący sposób:

  • Wszyscy pacjenci musieli przejść (i otrzymywać) standardowe leczenie deprywacji androgenów (kastracja chirurgiczna w porównaniu z leczeniem analogiem lub antagonistą hormonu uwalniającego gonadotropiny [GnRH]); osoby otrzymujące analog lub antagonistę GnRH muszą kontynuować to leczenie przez cały czas trwania tego badania
  • Pacjenci mogli lub nie byli wcześniej leczeni niesteroidowym antyandrogenem; w przypadku pacjentów leczonych wcześniej antyandrogenem, przed rejestracją muszą oni odstawić antyandrogen przez co najmniej 4 tygodnie (dla flutamidu) lub 6 tygodni (dla bikalutamidu lub nilutamidu); ponadto pacjenci, u których wystąpiła reakcja odstawienia antyandrogenu, zdefiniowana jako >= 25% spadek PSA w ciągu 4-6 tygodni od zaprzestania przyjmowania niesteroidowego antyandrogenu, nie kwalifikują się do czasu, gdy PSA wzrośnie powyżej najniższego poziomu obserwowanego po odstawieniu antyandrogenu
  • Pacjenci muszą mieć kastracyjny poziom testosteronu w surowicy (< 50 ng/dl) w ciągu 6 tygodni od dnia 1.

• Postępująca choroba podczas leczenia deprywacją androgenów, zdefiniowana przez jedno z poniższych kryteriów zgodnie z kryteriami scyntygrafii kości Grupy Roboczej 2 ds. Badań Klinicznych nad Rakiem Prostaty (PCWG2) lub kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) 1.1 podczas lub po zakończeniu ostatniej terapii:

  • PSA: co najmniej dwa kolejne wzrosty PSA w surowicy, uzyskane w odstępach co najmniej 1 tygodnia, z wartością końcową >= 2,0 ng/ml
  • Mierzalna choroba: >= 50% wzrost sumy iloczynów krzyżowych wszystkich mierzalnych zmian chorobowych lub rozwój nowych mierzalnych zmian chorobowych; krótka oś docelowego węzła chłonnego musi znajdować się co najmniej 15 mm według spiralnej tomografii komputerowej, aby można ją było uznać za zmianę docelową
  • Choroba niemierzalna (kości): pojawienie się dwóch lub więcej nowych obszarów wychwytu na scyntygrafii kości (lub fluorku F 18 fluorek sodu [NaF] PET/CT) zgodne z chorobą przerzutową w porównaniu z wcześniejszym badaniem obrazowym podczas terapii kastracyjnej; zwiększone wychwytywanie wcześniej istniejących zmian na scyntygrafii kości nie zostanie uznane za progresję, a niejednoznaczne wyniki muszą zostać potwierdzone innymi metodami obrazowania (np. RTG, tomografia komputerowa lub rezonans magnetyczny [MRI])
• Dozwolone jest wcześniejsze leczenie abirateronem lub enzalutamidem, ale pacjenci muszą być odstawieni od wcześniejszego leczenia kortykosteroidami przez co najmniej 3 miesiące
• Oczekiwana długość życia co najmniej 6 miesięcy
• Pacjenci muszą mieć stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) równy 0, 1 lub 2
• Białe krwinki (WBC) >= 2000/mm^3
• Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) >= 1000/mm^3
• Hemoglobina (HgB) >= 9,0 g/dl
• Płytki >= 100 000/mm^3
• Kreatynina =< 2,0 mg/dl
• Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT), aminotransferaza alaninowa (ALT) =< 2,5 x górna granica normy w danej instytucji
• Brak znanej historii ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) 1 i 2, ludzkiego wirusa T-limfotropowego (HTLV)-1 lub czynnego zapalenia wątroby typu B lub zapalenia wątroby typu C
• U pacjentów muszą minąć co najmniej 4 tygodnie od jakiegokolwiek wcześniejszego leczenia i wyzdrowieć (do < stopnia 2) po ostrej toksyczności związanej z tym wcześniejszym leczeniem, chyba że uznano je za przewlekłe
• Pacjenci muszą być chętni i zdolni (w opinii lekarza prowadzącego) do poddania się dwóm biopsjom badawczym w ramach części badawczej tego badania
• Pacjenci muszą wyrazić chęć poddania się dwóm zabiegom leukaferezy w ramach eksperymentalnej części tego badania
• Pacjenci muszą wyrazić chęć poddania się skanom FLT PET/CT lub NaF PET/CT w ramach eksperymentalnej części tego badania i nie mogą mieć żadnych znanych alergii na FLT ani NaF
• Pacjenci aktywni seksualnie muszą być chętni do stosowania mechanicznych metod antykoncepcji w okresie leczenia w ramach tego badania (oraz przez cztery tygodnie po ostatniej immunizacji DNA w przypadku pacjentek w Grupie 1)
• Pacjenci muszą zostać poinformowani o eksperymentalnym charakterze badania i jego potencjalnym ryzyku oraz muszą podpisać zatwierdzony przez Instytucjonalną Komisję Rewizyjną (IRB) pisemny formularz świadomej zgody, wskazujący na takie zrozumienie

Kryteria wyłączenia:

• Histologia raka drobnokomórkowego lub innego wariantu (nie gruczolakoraka) raka prostaty, chyba że istnieją dowody na to, że guz wykazuje ekspresję PAP
• Pacjenci mogą nie otrzymywać innych badanych leków lub otrzymywać jednocześnie terapię przeciwnowotworową inną niż standardowa terapia pozbawiająca androgenów
• Jednoczesna terapia bisfosfonianami nie jest wykluczona, jednak pacjenci nie powinni rozpoczynać terapii bisfosfonianami podczas tego badania; pacjenci już otrzymujący leczenie bisfosfonianami powinni kontynuować leczenie w tym samym dawkowaniu i schemacie jak przed włączeniem do badania
• Szybko postępująca objawowa choroba przerzutowa, zdefiniowana jako konieczność zwiększenia dawki opioidowych leków przeciwbólowych w ciągu jednego miesiąca od rejestracji do leczenia bólu przypisanego zmianie przerzutowej raka gruczołu krokowego; pacjenci otrzymujący opioidy muszą otrzymać zgodę głównego badacza (PI), aby się zakwalifikować

• Leczenie którymkolwiek z poniższych leków w ciągu 28 dni od rejestracji lub podczas badania jest zabronione:

  • Kortykosteroidy ogólnoustrojowe (w dawkach powyżej równowartości 5 mg prednizonu na dobę) – niedozwolone w ciągu 3 miesięcy od rejestracji; dopuszczalne są kortykosteroidy wziewne, donosowe lub miejscowe
  • Rak prostaty (PC)-SPES
  • palma sabałowa
  • Megestrol
  • Ketokonazol
  • Inhibitory 5-alfa-reduktazy – pacjenci już przyjmujący inhibitory 5-alfa-reduktazy przed 28 dniami przed rejestracją mogą pozostać na tych lekach przez cały okres terapii, ale nie należy ich rozpoczynać w trakcie badania
  • Dietylostilbestrol
  • Abirateron
  • Enzalutamid
  • Rad 223 (Xofigo)
  • Jakikolwiek inny środek hormonalny lub suplement stosowany z zamiarem leczenia raka
• Terapia wiązką zewnętrzną w ciągu 4 tygodni od rejestracji jest zabroniona lub przewidywana potrzeba radioterapii (np. zagrażające złamanie patologiczne lub ucisk rdzenia kręgowego) w ciągu 3 miesięcy od rejestracji
• Poważne operacje w ciągu 4 tygodni od rejestracji są zabronione
• Wcześniejsza chemioterapia cytotoksyczna (np. docetaksel, mitoksantron, kabazytaksel) w ciągu 6 miesięcy od rejestracji jest zabroniona
• Pacjenci z zagrażającą życiu chorobą autoimmunologiczną w wywiadzie
• Pacjenci z reakcjami alergicznymi na filgrastym (GM-CSF) lub szczepionkę przeciw tężcowi w wywiadzie
• Pacjenci po splenektomii
• Pacjenci nie mogą mieć innych aktywnych nowotworów innych niż nieczerniakowe raki skóry lub powierzchowny rak pęcherza moczowego; kwalifikują się pacjenci z historią innych nowotworów, którzy byli odpowiednio leczeni i nie mieli nawrotów przez >= 3 lata
• Pacjenci ze stwierdzonymi przerzutami do mózgu
• Jakakolwiek antybiotykoterapia lub dowody infekcji w ciągu 1 tygodnia od rejestracji
• Jakakolwiek inna interwencja medyczna lub stan, który w opinii lekarza prowadzącego lub lekarza prowadzącego mógłby zagrozić bezpieczeństwu pacjenta lub przestrzeganiu wymogów badania (w tym biopsji lub procedur leukaferezy) w podstawowym okresie leczenia wynoszącym 3-6 miesięcy
• Pacjenci nie mogą być jednocześnie włączani do innych eksperymentalnych badań klinicznych fazy I, II lub III

UWAGA: Nie ma wykluczenia wcześniejszej terapii immunologicznej. Obejmuje to pacjentów wcześniej leczonych w Ramieniu 1 lub 2, którzy z innych względów kwalifikują się do leczenia w Ramieniu 3 lub 4.