Ингибирование ФДЭ5 с помощью тадалафила для повышения эффективности вакцины против опухолевого муцина 1 (MUC1) у пациентов с ПРГШ
10 июня 2021 г. обновлено: Donald T. Weed, MD, FACS
Ингибирование ФДЭ5 с помощью тадалафила (Сиалис®) для повышения эффективности противоопухолевой вакцины MUC1 у пациентов с резектабельной, рецидивирующей или второй первичной плоскоклеточной карциномой головы и шеи (HNSCC): клинические испытания фазы I/II
Исследователи предполагают, что лечение тадалафилом путем снижения количества миелоидных супрессорных клеток (MDSC) и регуляторных Т-клеток (Treg) может инициировать противоопухолевый иммунный ответ и способствовать созданию благоприятной среды, которая должна повышать эффективность противоопухолевой вакцины в условиях минимального остаточная болезнь.
Обзор исследования
Статус
Завершенный
Подробное описание
Это исследование останавливает накопление в конце фазы 1 исследования, поскольку данные исследования фазы I предполагают, что следует применить альтернативный подход для фазы 2 исследования.
Разрабатывается новое исследование фазы II, которое будет представлено в качестве нового протокола исследования.
Тип исследования
Интервенционный
Регистрация (Действительный)
16
Фаза
- Фаза 1
Контакты и местонахождение
В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.
Места учебы
-
-
Florida
-
Miami, Florida, Соединенные Штаты, 33136
- University of Miami
-
-
Критерии участия
Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
18 лет и старше (Взрослый, Пожилой взрослый)
Принимает здоровых добровольцев
Нет
Полы, имеющие право на обучение
Все
Описание
Критерии включения:
- Подтвержденный биопсией рецидивирующий или второй первичный HNSCC полости рта, ротоглотки, гортаноглотки или гортани (второй первичный включает неизвестный первичный)
- Стадия III или IV (AJCC, 7-е изд., 2010 г.) рецидивирующий или второй первичный HNSCC (для рецидивирующих опухолей стадирование определяется рецидивирующей стадией, а не исходной стадией до лечения).
- Хирургически резектабельный, рецидивирующий или второй первичный HNSCC
Предшествующее облучение, с предшествующей хирургической операцией и/или химиотерапией или без нее, на голову и шею для окончательного лечения HNSCC полости рта, ротоглотки, гортаноглотки или гортани с ранее документально подтвержденным полным клиническим или рентгенологическим ответом на начальное лечение
- а. Предыдущая лучевая терапия и любая химиотерапия должны быть завершены > 4 месяцев до подтвержденного биопсией рецидива или заболевания второй первичной локализации.
- б. Рецидивирующий или второй первичный HNSCC возникает в пределах ранее облученного поля
- Возраст ≥ 18 лет
- Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Статус эффективности 0, 1 или 2 или эквивалентная оценка по шкале. См. Приложение D для эквивалентных критериев шкалы.
Приемлемая функция органа, определяемая всем следующим:
- Щелочная фосфатаза <4,0 x верхний предел нормы (ВГН)
- Аспартаттрансаминаза (АСТ) ≤ 2,5 x ВГН
- Аланиновая трансаминаза (АЛТ) ≤ 2,5 x ВГН
расчетный клиренс креатинина ≥ 51 мл/мин, определенный по уравнению Кокрофта-Голта:
- [(140-возраст) * (Вес в кг) * (0,85, если женщина)] / (72 * Cr)
- Подходящий венозный доступ для взятия всех проб крови, связанных с исследованием (безопасность и исследования)
- Способность понимать и готовность подписать письменное информированное согласие и документ/ы Закона о переносимости и подотчетности медицинского страхования (HIPAA).
Критерии включения (нерандомизированный контроль)
- Подтвержденный биопсией рецидивирующий или второй первичный HNSCC полости рта, ротоглотки, гортаноглотки или гортани (второй первичный включает неизвестный первичный)
- Стадия III или IV (AJCC, 7-е изд., 2010 г.) рецидивирующий или второй первичный HNSCC (для рецидивирующих опухолей стадирование определяется рецидивирующей стадией, а не исходной стадией до лечения).
- Хирургически резектабельный, рецидивирующий или второй первичный HNSCC
Предшествующее облучение с предшествующей операцией и/или химиотерапией или без нее, на голову и шею для окончательного лечения HNSCC полости рта, ротоглотки, гортаноглотки или гортани с ранее документально подтвержденным полным клиническим или рентгенологическим ответом на начальное лечение
- а. Предыдущая лучевая терапия и любая химиотерапия должны быть завершены > 4 месяцев до подтвержденного биопсией рецидива или заболевания второй первичной локализации.
- б. Рецидивирующий или второй первичный HNSCC возникает в пределах ранее облученного поля
- Возраст ≥18 лет
- Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Статус эффективности 0, 1 или 2 или эквивалентная оценка по шкале.
- Подходящий венозный доступ для взятия всех проб крови, связанных с исследованием (безопасность и исследования)
- Способность понимать и готовность подписать письменное информированное согласие и документ(ы) HIPAA.
Критерий исключения:
- Спасательная хирургия не рекомендуется в соответствии с рекомендациями Национальной комплексной онкологической сети (NCCN) или после междисциплинарной оценки лечения, в том числе при хирургически нерезектабельном заболевании первичной локализации или регионарных лимфатических узлах.
- Рецидивирующий или второй первичный AJCC Стадия I или II HNSCC (для рецидивирующих опухолей стадирование определяется стадией рецидива, а не исходной стадией до лечения).
- Отдаленное метастатическое заболевание
- Рецидивирующий или второй первичный ГПШР носоглотки, придаточных пазух носа или шейного отдела пищевода
- Использование ингибиторов фосфодиэстеразы типа 5 (ФДЭ5), таких как варденафил (Левитра®), тадалафил (Сиалис®) и силденафила цитрат (Виагра®) ≤15 дней до (предполагаемой) регистрации
- Пациенты, которые намерены получать неисследуемые ингибиторы ФДЭ-5 и вакцинацию против гриппа в любое время во время исследования, будут исключены.
- Предыдущие или известные побочные реакции на ингибиторы ФДЭ-5, поли-ICLC (Hiltonol®) и предшествующую(ие) дозу(ы) противогриппозной вакцины, включая, помимо прочего, их компоненты
История тяжелой или нестабильной сердечной или цереброваскулярной болезни:
- а. Инфаркт миокарда в течение последних 90 дней
- б. Нестабильная стенокардия или стенокардия, возникающая во время полового акта
- в. Сердечная недостаточность класса 2 или выше Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) за последние 3 месяца.
- д. Неконтролируемые аритмии
- е. Устойчивая гипотензия (<90/50 мм рт.ст.) или неконтролируемая гипертензия (>170/100 мм рт.ст.)
- ф. Инсульт в течение последних 6 мес.
- Терапия нитратами, альфа-блокаторами или ингибиторами цитохрома P450 (CYP3A4) в течение 7 дней до начала исследуемого лечения и для тех, у кого прекращение лечения небезопасно и/или безопасная замена, не рекомендуется с медицинской точки зрения. Некоторые примеры приведены в Приложении A.
- Положительный тест на антинуклеарные антитела (ANA)
- Иммуносупрессия или иммунодефицит по причинам, не связанным напрямую со злокачественным новообразованием пациента (например, ВИЧ или трансплантация почки)
- Тяжелые или опасные для жизни аутоиммунные заболевания в анамнезе [Исключения: легкие аутоиммунные заболевания, определяемые по усмотрению исследователя (исследователей), например. псориаз.]
- Односторонняя слепота, наследственные заболевания сетчатки или повышенный риск слепоты
- Односторонняя глухота или тяжелая потеря слуха, зависящая от слуховых аппаратов для исправной связи.
- Пациенты женского пола, которые беременны или кормят грудью. (Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность на β-хорионический гонадотропин человека (β-ХГЧ) в моче, полученный во время скрининга; тест на беременность не требуется для женщин в постменопаузе или женщин, стерилизованных хирургическим путем.)
- Женщины детородного возраста, отказывающиеся от применения эффективных методов контрацепции или воздерживающиеся от гетеросексуальных контактов с момента подписания информированного согласия в течение 30 дней после последней вакцинации.
- Серьезное медицинское или психиатрическое заболевание/состояние, включая злоупотребление алкоголем или наркотиками, которое, по мнению исследователя (исследователей), может помешать соблюдению протокола лечения/исследования.
- Пациенты из уязвимых групп населения, такие как дети в возрасте до 18 лет, заключенные, лица, находящиеся в специализированных учреждениях, или другие лица, которые могут быть уязвимыми, не имеют права участвовать в этом исследовании.
Критерии исключения (нерандомизированный контроль)
- Спасительная хирургия не рекомендуется в соответствии с рекомендациями NCCN или после междисциплинарной оценки лечения, в том числе при хирургически нерезектабельном поражении первичной локализации или регионарных лимфатических узлах.
- Рецидивирующий или второй первичный AJCC Стадия I или II HNSCC (для рецидивирующих опухолей стадирование определяется стадией рецидива, а не исходной стадией до лечения).
- Отдаленное метастатическое заболевание
- Рецидивирующий или второй первичный ГПШР носоглотки, придаточных пазух носа или шейного отдела пищевода
- Использование ингибиторов ФДЭ-5, таких как варденафил (Левитра®), тадалафил (Сиалис®) и силденафила цитрат (Виагра®) ≤15 дней до (предполагаемой) регистрации
- Пациенты, которые намерены получать неисследуемые ингибиторы ФДЭ-5 и вакцинацию против гриппа в любое время во время исследования, будут исключены.
- Положительный тест на антинуклеарные антитела (ANA)
- Иммуносупрессия или иммунодефицит по причинам, не связанным напрямую со злокачественным новообразованием пациента (например, ВИЧ или трансплантация почки)
- Тяжелые или опасные для жизни аутоиммунные заболевания в анамнезе [Исключения: легкие аутоиммунные заболевания, определяемые по усмотрению исследователя (исследователей), например. псориаз.]
Учебный план
В этом разделе представлена подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Рандомизированный
- Интервенционная модель: Параллельное назначение
- Маскировка: Двойной
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: Тадалафил плюс группа вакцин (фаза I)
Первые 6 участников будут зачислены в открытую фазу I исследования и получат тадалафил, вакцину против муцина 1 (MUC1) и вакцину против гриппа в течение 5 курсов.
Стандартная операция по удалению опухоли (SOC) будет завершена после завершения курса 1. Курс 2 возобновится через 5-8 недель после завершения операции по удалению опухоли SOC.
|
Таблетки тадалафила принимают внутрь.
Доза будет составлять от 10 до 20 мг в зависимости от массы тела пациента.
На 1 курсе Тадалафил будет вводиться ежедневно в течение 19 дней подряд.
На курсах со 2 по 4 тадалафил будет вводиться ежедневно в течение 14 дней подряд.
На 5-м курсе тадалафил не предоставляется.
Другие имена:
300 мкл вакцины Anti-MUC1 вводят внутримышечно в правую верхнюю конечность.
Вакцину против MUC1 вводят на 7-й день для курса 1, на 10-й день для курсов со 2 по 4 и в 1-й день для курса 5.
Другие имена:
300 мкл противогриппозной вакцины вводят внутримышечно в левую верхнюю конечность.
Противогриппозная вакцина будет вводиться на 7-й день для курса 1, на 10-й день для курсов со 2 по 4 и в 1-й день для курса 5.
Другие имена:
|
|
Экспериментальный: Тадалафил плюс группа вакцин (фаза II)
После завершения фазы I исследования новые участники будут включены в рандомизированную плацебо-контролируемую фазу II.
Участники, рандомизированные в эту группу, получат тадалафил, вакцину против MUC1 и вакцину против гриппа в течение 5 курсов.
Стандартная операция по удалению опухоли (SOC) будет завершена после завершения курса 1. Курс 2 возобновится через 5-8 недель после завершения операции по удалению опухоли SOC.
|
Таблетки тадалафила принимают внутрь.
Доза будет составлять от 10 до 20 мг в зависимости от массы тела пациента.
На 1 курсе Тадалафил будет вводиться ежедневно в течение 19 дней подряд.
На курсах со 2 по 4 тадалафил будет вводиться ежедневно в течение 14 дней подряд.
На 5-м курсе тадалафил не предоставляется.
Другие имена:
300 мкл вакцины Anti-MUC1 вводят внутримышечно в правую верхнюю конечность.
Вакцину против MUC1 вводят на 7-й день для курса 1, на 10-й день для курсов со 2 по 4 и в 1-й день для курса 5.
Другие имена:
300 мкл противогриппозной вакцины вводят внутримышечно в левую верхнюю конечность.
Противогриппозная вакцина будет вводиться на 7-й день для курса 1, на 10-й день для курсов со 2 по 4 и в 1-й день для курса 5.
Другие имена:
|
|
Экспериментальный: Тадалафил плюс вакцина, группа плацебо (фаза II)
После завершения фазы I исследования новые участники будут включены в рандомизированную плацебо-контролируемую фазу II.
Участники, рандомизированные в эту группу, получат тадалафил, плацебо для вакцины против MUC1 и плацебо для вакцины против гриппа в течение 5 курсов.
Стандартная операция по удалению опухоли (SOC) будет завершена после завершения курса 1. Курс 2 возобновится через 5-8 недель после завершения операции по удалению опухоли SOC.
|
Таблетки тадалафила принимают внутрь.
Доза будет составлять от 10 до 20 мг в зависимости от массы тела пациента.
На 1 курсе Тадалафил будет вводиться ежедневно в течение 19 дней подряд.
На курсах со 2 по 4 тадалафил будет вводиться ежедневно в течение 14 дней подряд.
На 5-м курсе тадалафил не предоставляется.
Другие имена:
Плацебо для вакцины Anti-MUC1 будет вводиться внутримышечно в правую верхнюю конечность.
Плацебо для вакцины Anti-MUC1 будет вводиться на 7-й день для курса 1, на 10-й день для курсов со 2 по 4 и в 1-й день для курса 5.
Плацебо для противогриппозной вакцины будет вводиться внутримышечно в левую верхнюю конечность.
Плацебо для противогриппозной вакцины будет вводиться на 7-й день курса 1, на 10-й день для курсов со 2 по 4 и на 1-й день курса 5.
|
|
Экспериментальный: Тадалафил, группа плацебо плюс вакцина (фаза II)
После завершения фазы I исследования новые участники будут включены в рандомизированную плацебо-контролируемую фазу II.
Участники, рандомизированные в эту группу, получат плацебо для тадалафила, вакцины против MUC1 и вакцины против гриппа в течение 5 курсов.
Стандартная операция по удалению опухоли (SOC) будет завершена после завершения курса 1. Курс 2 возобновится через 5-8 недель после завершения операции по удалению опухоли SOC.
|
300 мкл вакцины Anti-MUC1 вводят внутримышечно в правую верхнюю конечность.
Вакцину против MUC1 вводят на 7-й день для курса 1, на 10-й день для курсов со 2 по 4 и в 1-й день для курса 5.
Другие имена:
300 мкл противогриппозной вакцины вводят внутримышечно в левую верхнюю конечность.
Противогриппозная вакцина будет вводиться на 7-й день для курса 1, на 10-й день для курсов со 2 по 4 и в 1-й день для курса 5.
Другие имена:
Таблетки-плацебо, имитирующие тадалафил, принимаются внутрь.
На первом курсе Тадалафил Плацебо будет вводиться ежедневно в течение 19 дней подряд.
На курсах со 2 по 4 плацебо тадалафила будет вводиться ежедневно в течение 14 дней подряд.
На 5-м курсе тадалафил плацебо не предоставляется.
|
|
Другой: Контрольная группа
Для правомочных участников, отказавшихся от участия в исследовании.
Участники этой группы получат только лечение SOC.
|
Лечение в соответствии с установленной стандартной схемой лечения.
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Фаза 1 — количество участников, у которых наблюдались нежелательные явления и/или токсичность, ограничивающая лечение, после прохождения терапии по протоколу.
Временное ограничение: До 2 лет
|
Основная цель начального, открытого, одногруппового, этапа I исследования - оценить безопасность тадалафила в сочетании с вакцинами против MUC1/против гриппа (TV) с точки зрения нежелательных явлений (НЯ). , серьезные нежелательные явления (СНЯ) и токсичность, ограничивающая лечение (ТЛТ).
|
До 2 лет
|
|
Фаза 2 - Скорость опухолеспецифического иммунного ответа на протокольную терапию.
Временное ограничение: До 3,5 лет
|
Основной целью фазы II является оценка иммунного ответа (опухолеспецифического иммунного ответа на вакцины против MUC1 и против гриппа в сочетании с тадалафилом.
Иммунный ответ будет оцениваться путем определения иммунологического профиля пациентов (например,
мононуклеарные клетки периферической крови (PBMC), субпопуляции лейкоцитов и уровни цитокинов в сыворотке) и иммунологическая реактивность (например, с помощью кожного теста DTH, пролиферации Т-клеток, с помощью Enzyme-Linked ImmunoSpot (ELISPOT), концентрации специфического иммуноглобулина G (IgG) и иммунного ответа сывороткой периферической крови) до и после операции, а также во время лечения тадалафилом и вакцинами против MUC1 и против гриппа.
|
До 3,5 лет
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Фаза 1 - Скорость опухолеспецифического иммунного ответа на протокольную терапию.
Временное ограничение: До 2 лет
|
Иммунный ответ будет оцениваться путем определения иммунологического профиля пациентов (например,
мононуклеарные клетки периферической крови (PBMC), субпопуляции лейкоцитов и уровень цитокинов в сыворотке) и иммунологическую реактивность (например, с помощью кожного теста DTH, пролиферации Т-клеток, ELISPOT, концентрации специфического IgG и иммунного ответа с помощью сыворотки периферической крови) до и после операции, и во время лечения тадалафилом и вакцинами против MUC1 и против гриппа.
|
До 2 лет
|
|
Фаза 1/2 - показатель безрецидивной выживаемости (БРВ) у участников
Временное ограничение: До 3,5 лет
|
Показатель безрецидивной выживаемости (БРВ) у пациентов с рецидивирующим или вторым первичным ПРГШ после хирургического вмешательства.
RFS определяется как время от даты операции до даты первого задокументированного рецидива.
Все пациенты будут освобождены от болезни (т.
отсутствие поддающегося измерению заболевания) после операции, таким образом, любые подтвержденные признаки рецидива заболевания, независимо от размера или локализации, будут представлять собой временную точку рецидива.
Рецидив будет продемонстрирован клиническими оценками, такими как клинические обследования и оценки опухоли (возможно) с помощью КТ, ПЭТ/КТ или МРТ.
|
До 3,5 лет
|
Соавторы и исследователи
Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.
Спонсор
Следователи
- Главный следователь: Donald T Weed, MD, FACS, University of Miami
Публикации и полезные ссылки
Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.
Даты записи исследования
Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
25 апреля 2016 г.
Первичное завершение (Действительный)
2 июня 2019 г.
Завершение исследования (Действительный)
8 июня 2021 г.
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
4 сентября 2015 г.
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
4 сентября 2015 г.
Первый опубликованный (Оценивать)
9 сентября 2015 г.
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
15 июня 2021 г.
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
10 июня 2021 г.
Последняя проверка
1 июня 2021 г.
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
- Новообразования по гистологическому типу
- Новообразования
- Новообразования по локализации
- Новообразования железистые и эпителиальные
- Новообразования головы и шеи
- Новообразования, Плоскоклеточные
- Карцинома
- Карцинома, плоскоклеточный рак
- Плоскоклеточный рак головы и шеи
- Физиологические эффекты лекарств
- Молекулярные механизмы фармакологического действия
- Сосудорасширяющие агенты
- Урологические агенты
- Ингибиторы ферментов
- Иммунологические факторы
- Ингибиторы фосфодиэстеразы
- Ингибиторы фосфодиэстеразы 5
- Вакцина
- Тадалафил
Другие идентификационные номера исследования
- 20140960
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Нет
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Да
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Нет
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .