Inhibice PDE5 prostřednictvím tadalafilu ke zvýšení účinnosti vakcíny proti nádorovému mucinu 1 (MUC1) u pacientů s HNSCC

Kritéria pro zařazení:

1. Biopticky prokázaná recidivující nebo druhá primární HNSCC dutiny ústní, orofaryngu, hypofaryngu nebo hrtanu (druhá primární zahrnuje neznámé primární)
2. Stádium III nebo IV (AJCC, 7. vydání, 2010) rekurentní nebo druhý primární HNSCC (U recidivujících nádorů se staging určuje podle rekurentního stadia, nikoli podle původního stadia před léčbou.)
3. Chirurgicky resekabilní, recidivující nebo druhý primární HNSCC

4. Předchozí ozařování, s nebo bez předchozího chirurgického zákroku a/nebo chemoterapie, na hlavu a krk pro definitivní léčbu HNSCC dutiny ústní, orofaryngu, hypofaryngu nebo hrtanu s dříve dokumentovanou kompletní klinickou nebo radiografickou odpovědí na počáteční léčbu

   • A. Předchozí ozařování a jakákoli chemoterapie musí být dokončena > 4 měsíce před biopsií prokázanou recidivou nebo onemocněním druhého primárního ložiska
   • b. Rekurentní nebo druhý primární HNSCC vzniká v dříve ozářeném poli
5. Věk ≥ 18 let
6. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 nebo 2 nebo ekvivalentní skóre na stupnici. Kritéria ekvivalentního měřítka viz dodatek D.

7. Přijatelná funkce orgánu, jak je definována všemi následujícími:

   • Alkalická fosfatáza < 4,0 x horní hranice normálu (ULN)
   • Aspartáttransamináza (AST) ≤ 2,5 x ULN
   • Alanin transamináza (ALT) ≤ 2,5 x ULN

   • vypočtená clearance kreatininu ≥ 51 ml/min podle Cockcroft-Gaultovy rovnice:

     • [(140 let) * (Hmotnost v kg) * (0,85, pokud jsou ženy)] / (72 * Cr)
8. Vhodný žilní přístup umožňující odběr všech vzorků krve souvisejících se studiem (bezpečnost a výzkum)
9. Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas a dokument/dokumenty Health Insurance Portability and Accountability Act (HIPAA).

Kritéria zahrnutí (nerandomizovaná kontrola)

1. Biopticky prokázaná recidivující nebo druhá primární HNSCC dutiny ústní, orofaryngu, hypofaryngu nebo hrtanu (druhá primární zahrnuje neznámé primární)
2. Stádium III nebo IV (AJCC, 7. vydání, 2010) rekurentní nebo druhý primární HNSCC (U recidivujících nádorů se staging určuje podle rekurentního stadia, nikoli podle původního stadia před léčbou.)
3. Chirurgicky resekabilní, recidivující nebo druhý primární HNSCC

4. Předchozí ozařování s nebo bez předchozího chirurgického zákroku a/nebo chemoterapie na hlavu a krk pro definitivní léčbu HNSCC dutiny ústní, orofaryngu, hypofaryngu nebo hrtanu s dříve dokumentovanou kompletní klinickou nebo radiografickou odpovědí na počáteční léčbu

   • A. Předchozí ozařování a jakákoli chemoterapie musí být dokončena > 4 měsíce před biopsií prokázanou recidivou nebo onemocněním druhého primárního ložiska
   • b. Rekurentní nebo druhý primární HNSCC vzniká v dříve ozářeném poli
5. Věk ≥18 let
6. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 nebo 2 nebo ekvivalentní skóre na stupnici.
7. Vhodný žilní přístup umožňující odběr všech vzorků krve souvisejících se studiem (bezpečnost a výzkum)
8. Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas a dokument/y HIPAA.

Kritéria vyloučení:

1. Záchranná operace se nedoporučuje podle pokynů National Comprehensive Cancer Network (NCCN) nebo po vyhodnocení multidisciplinární léčby, včetně pacientů s chirurgicky neresekovatelným onemocněním v primárním místě nebo regionálních lymfatických uzlinách
2. Recidivující nebo druhé primární AJCC stadium I nebo II HNSCC (u recidivujících nádorů je staging určen podle recidivujícího stadia, nikoli podle původního stadia před léčbou).
3. Vzdálené metastatické onemocnění
4. Recidivující nebo druhý primární HNSCC nosohltanu, vedlejších nosních dutin nebo cervikálního jícnu
5. Užívání inhibitorů fosfodiesterázy typu 5 (PDE5), jako je vardenafil (Levitra®), Tadalafil (Cialis®) a sildenafil citrát (Viagra®) ≤ 15 dní před (zamýšleným) zápisem
6. Pacienti, kteří mají v úmyslu dostávat nestudované inhibitory PDE5 a očkování proti chřipce kdykoli během studie, budou vyloučeni.
7. Předchozí nebo známé nežádoucí reakce na inhibitory PDE5, poly-ICLC (Hiltonol®) a předchozí dávku(y) vakcíny proti chřipce včetně, ale bez omezení na jejich složky

8. Těžké nebo nestabilní srdeční nebo cerebrovaskulární onemocnění v anamnéze:

   • A. Infarkt myokardu za posledních 90 dnů
   • b. Nestabilní angina pectoris nebo angina pectoris vyskytující se během pohlavního styku
   • C. New York Heart Association (NYHA) Srdeční selhání třídy 2 nebo vyšší za poslední 3 měsíce.
   • d. Nekontrolované arytmie
   • E. Trvalá hypotenze (<90/50 mmHg) nebo nekontrolovaná hypertenze (>170/100 mmHg)
   • F. Cévní mozková příhoda za posledních 6 měsíců
9. Terapie nitráty, alfa-blokátory nebo inhibitory cytochromu P450 (CYP3A4) během 7 dnů před zahájením studijní léčby au těch, u kterých není ukončení bezpečné a/nebo u kterých není bezpečná náhrada, se lékařsky nedoporučuje. Některé příklady jsou uvedeny v příloze A.
10. Pozitivní test na antinukleární protilátky (ANA)
11. Imunosuprese nebo imunokompromitovaná z důvodů, které přímo nesouvisejí s maligním onemocněním pacienta (např. HIV nebo transplantace ledviny)
12. Závažná nebo život ohrožující autoimunitní onemocnění v anamnéze [Výjimky: Mírná autoimunitní onemocnění stanovená podle uvážení zkoušejícího (zkoušejících), např. psoriáza]
13. Jednostranná slepota, dědičné poruchy sítnice nebo zvýšené riziko oslepnutí
14. Jednostranná hluchota nebo těžká ztráta sluchu v závislosti na sluchadle(ech) pro provozuschopnou komunikaci
15. Pacientky, které jsou těhotné nebo kojí. (Ženy ve fertilním věku musí mít negativní výsledek těhotenského testu na β-lidský choriový gonadotropin (β-hCG) v moči získaný během screeningu; těhotenský test není vyžadován u žen po menopauze nebo u chirurgicky sterilizovaných žen.)
16. Ženy ve fertilním věku, které odmítají používat účinné metody antikoncepce nebo se zdržují heterosexuálního styku od podpisu informovaného souhlasu do 30 dnů po posledním očkování.
17. Závažné lékařské nebo psychiatrické onemocnění/stav, včetně zneužívání alkoholu nebo drog, pravděpodobně podle úsudku zkoušejícího naruší dodržování protokolu léčby/výzkumu.
18. Pacienti ze zranitelné populace, jako jsou děti mladší 18 let, vězni, institucionalizovaní jedinci nebo jiní, kteří mohou být zranitelní, nejsou způsobilí k účasti v této studii.

Kritéria vyloučení (nerandomizovaná kontrola)

1. Záchranná operace se nedoporučuje podle pokynů NCCN nebo po multidisciplinárním zhodnocení léčby, včetně pacientů s chirurgicky neresekovatelným onemocněním v primární lokalizaci nebo regionálních lymfatických uzlinách
2. Recidivující nebo druhé primární AJCC stadium I nebo II HNSCC (u recidivujících nádorů je staging určen podle recidivujícího stadia, nikoli podle původního stadia před léčbou).
3. Vzdálené metastatické onemocnění
4. Recidivující nebo druhý primární HNSCC nosohltanu, vedlejších nosních dutin nebo cervikálního jícnu
5. Užívání inhibitorů PDE5, jako je vardenafil (Levitra®), Tadalafil (Cialis®) a sildenafil citrát (Viagra®) ≤ 15 dní před (zamýšlenou) registrací
6. Pacienti, kteří mají v úmyslu dostávat nestudované inhibitory PDE5 a očkování proti chřipce kdykoli během studie, budou vyloučeni.
7. Pozitivní test na antinukleární protilátky (ANA)
8. Imunosuprese nebo imunokompromitovaná z důvodů, které přímo nesouvisejí s maligním onemocněním pacienta (např. HIV nebo transplantace ledviny)
9. Závažná nebo život ohrožující autoimunitní onemocnění v anamnéze [Výjimky: Mírná autoimunitní onemocnění stanovená podle uvážení zkoušejícího (zkoušejících), např. psoriáza]