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Inhibition de la PDE5 via le tadalafil pour améliorer l'efficacité du vaccin anti-tumorale mucine 1 (MUC1) chez les patients atteints de HNSCC

10 juin 2021 mis à jour par: Donald T. Weed, MD, FACS

Inhibition de la PDE5 via le tadalafil (Cialis®) pour améliorer l'efficacité du vaccin anti-tumoral MUC1 chez les patients atteints d'un carcinome épidermoïde de la tête et du cou (HNSCC) résécable, récurrent ou primaire : essai clinique de phase I/II

Les chercheurs émettent l'hypothèse que le traitement au tadalafil, en abaissant les cellules suppressives dérivées de myéloïdes (MDSC) et les cellules T régulatrices (Tregs), peut amorcer une réponse immunitaire antitumorale et favoriser un environnement permissif qui devrait augmenter l'efficacité du vaccin antitumoral dans un contexte de maladie résiduelle.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Cette étude arrête l'accumulation à la fin de la phase 1 de l'étude, car les données de l'étude de phase I suggèrent qu'une approche alternative pour la phase 2 de l'étude soit entreprise. Un essai de phase II nouvellement conçu est en cours de développement et sera soumis en tant que nouveau protocole d'étude.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

16

Phase

  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • États-Unis
    • Florida
      • Miami, Florida, États-Unis, 33136
        • University of Miami

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans et plus (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critère d'intégration:

  1. HNSCC récurrent ou secondaire primaire prouvé par biopsie de la cavité buccale, de l'oropharynx, de l'hypopharynx ou du larynx (le deuxième primaire comprend le primaire inconnu)
  2. Stade III ou IV (AJCC, 7e éd., 2010) récurrent ou deuxième HNSCC primaire (pour les tumeurs récurrentes, la stadification est déterminée par le stade récurrent, et non par le stade initial de prétraitement.)
  3. Chirurgicalement résécable, récurrent ou deuxième HNSCC primaire

  4. Radiothérapie antérieure, avec ou sans chirurgie et/ou chimiothérapie antérieure, de la tête et du cou pour le traitement définitif du HNSCC de la cavité buccale, de l'oropharynx, de l'hypopharynx ou du larynx avec une réponse clinique ou radiographique complète préalablement documentée au traitement initial

    • un. La radiothérapie antérieure et toute chimiothérapie doivent avoir été effectuées > 4 mois avant la récidive prouvée par biopsie ou la deuxième maladie du site primaire
    • b. HNSCC récurrent ou secondaire primaire survient dans le champ précédemment irradié
  5. Âge ≥ 18 ans
  6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Statut de performance de 0, 1 ou 2 ou score d'échelle équivalent. Voir l'annexe D pour les critères d'échelle équivalents.

  7. Fonction organique acceptable telle que définie par tous les éléments suivants :

    • Phosphatase alcaline < 4,0 x limite supérieure de la normale (LSN)
    • Aspartate transaminase (AST) ≤ 2,5 x LSN
    • Alanine transaminase (ALT) ≤ 2,5 x LSN

    • clairance de la créatinine calculée ≥ 51 ml/min, déterminée par l'équation de Cockcroft-Gault :

      • [(140-âge) * (Poids en kg) * (0,85, si femme)] / (72 * Cr)
  8. Accès veineux approprié pour permettre tous les prélèvements sanguins liés à l'étude (sécurité et recherche)
  9. Capacité à comprendre et volonté de signer le document de consentement éclairé écrit et le ou les documents de la loi HIPAA (Health Insurance Portability and Accountability Act).

Critères d'inclusion (contrôle non randomisé)

  1. HNSCC récurrent ou secondaire primaire prouvé par biopsie de la cavité buccale, de l'oropharynx, de l'hypopharynx ou du larynx (le deuxième primaire comprend le primaire inconnu)
  2. Stade III ou IV (AJCC, 7e éd., 2010) récurrent ou deuxième HNSCC primaire (pour les tumeurs récurrentes, la stadification est déterminée par le stade récurrent, et non par le stade initial de prétraitement.)
  3. Chirurgicalement résécable, récurrent ou deuxième HNSCC primaire

  4. Radiothérapie antérieure avec ou sans chirurgie et/ou chimiothérapie antérieure, à la tête et au cou pour le traitement définitif du HNSCC de la cavité buccale, de l'oropharynx, de l'hypopharynx ou du larynx avec une réponse clinique ou radiographique complète préalablement documentée au traitement initial

    • un. La radiothérapie antérieure et toute chimiothérapie doivent avoir été effectuées > 4 mois avant la récidive prouvée par biopsie ou la deuxième maladie du site primaire
    • b. HNSCC récurrent ou secondaire primaire survient dans le champ précédemment irradié
  5. Âge ≥18 ans
  6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Statut de performance de 0, 1 ou 2 ou score d'échelle équivalent.
  7. Accès veineux approprié pour permettre tous les prélèvements sanguins liés à l'étude (sécurité et recherche)
  8. Capacité à comprendre et volonté de signer le consentement éclairé écrit et le(s) document(s) HIPAA.

Critère d'exclusion:

  1. La chirurgie de rattrapage n'est pas recommandée conformément aux directives du National Comprehensive Cancer Network (NCCN) ou après une évaluation de traitement multidisciplinaire, y compris en cas de maladie chirurgicalement non résécable au niveau du site primaire ou des ganglions lymphatiques régionaux
  2. HNSCC de stade I ou II AJCC récurrent ou secondaire primaire (pour les tumeurs récurrentes, la stadification est déterminée par le stade récurrent, et non par le stade initial de prétraitement).
  3. Maladie métastatique à distance
  4. HNSCC récurrent ou secondaire primaire du nasopharynx, des sinus paranasaux ou de l'œsophage cervical
  5. Utilisation d'inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 (PDE5) tels que le vardénafil (Levitra®), le tadalafil (Cialis®) et le citrate de sildénafil (Viagra®) ≤ 15 jours avant l'inscription (prévue)
  6. Les patients qui ont l'intention de recevoir des inhibiteurs de la PDE5 non étudiés et un ou des vaccins contre la grippe à tout moment pendant l'étude seront exclus.
  7. Réactions indésirables antérieures ou connues aux inhibiteurs de la PDE5, au poly-ICLC (Hiltonol®) et aux doses antérieures de vaccin contre la grippe, y compris, mais sans s'y limiter, leurs composants

  8. Antécédents de maladie cardiaque ou cérébrovasculaire grave ou instable :

    • un. Infarctus du myocarde au cours des 90 derniers jours
    • b. Angine de poitrine instable ou angine de poitrine survenant lors de rapports sexuels
    • c. New York Heart Association (NYHA) Insuffisance cardiaque de classe 2 ou plus au cours des 3 derniers mois.
    • d. Arythmies incontrôlées
    • e. Hypotension prolongée (<90/50 mmHg) ou hypertension non contrôlée (>170/100 mmHg)
    • F. AVC au cours des 6 derniers mois
  9. Traitement avec des nitrates, des alpha-bloquants ou des inhibiteurs du cytochrome P450 (CYP3A4) dans les 7 jours précédant le début du traitement de l'étude et pour qui l'arrêt est dangereux et/ou un substitut sûr n'est pas médicalement recommandé. Quelques exemples sont fournis à l'annexe A.
  10. Test d'anticorps antinucléaire positif (ANA)
  11. Immunosuppression ou immunodéprimé pour des raisons non directement liées à la malignité du patient (par ex. VIH ou greffe de rein)
  12. Antécédents de maladies auto-immunes graves ou potentiellement mortelles [Exceptions : maladies auto-immunes bénignes déterminées à la discrétion du ou des investigateurs, par ex. psoriasis.]
  13. Cécité unilatérale, troubles rétiniens héréditaires ou risque accru de cécité
  14. Surdité unilatérale ou perte auditive sévère dépendante des aides auditives pour une communication utilisable
  15. Patientes enceintes ou allaitantes. (Les femmes en âge de procréer doivent avoir un résultat de test de grossesse urinaire négatif à la β-gonadotrophine chorionique humaine (β-hCG) obtenu lors du dépistage ; le test de grossesse n'est pas requis pour les femmes post-ménopausées ou stérilisées chirurgicalement.)
  16. Femmes en âge de procréer qui refusent de pratiquer des méthodes de contraception efficaces ou s'abstiennent de rapports hétérosexuels à partir du moment de la signature du consentement éclairé jusqu'à 30 jours après la dernière vaccination.
  17. Maladie / condition médicale ou psychiatrique grave, y compris l'abus d'alcool ou de drogue susceptible, de l'avis du ou des enquêteurs, d'interférer avec le respect du protocole de traitement / recherche.
  18. Les patients des populations vulnérables telles que les enfants de moins de 18 ans, les détenus, les personnes institutionnalisées ou d'autres personnes susceptibles d'être vulnérables ne sont pas éligibles pour participer à cette étude.

Critères d'exclusion (contrôle non randomisé)

  1. La chirurgie de rattrapage n'est pas recommandée selon les directives du NCCN, ou après une évaluation de traitement multidisciplinaire, y compris en cas de maladie chirurgicalement non résécable au niveau du site primaire ou des ganglions lymphatiques régionaux
  2. HNSCC de stade I ou II AJCC récurrent ou secondaire primaire (pour les tumeurs récurrentes, la stadification est déterminée par le stade récurrent, et non par le stade initial de prétraitement).
  3. Maladie métastatique à distance
  4. HNSCC récurrent ou secondaire primaire du nasopharynx, des sinus paranasaux ou de l'œsophage cervical
  5. Utilisation d'inhibiteurs de la PDE5 tels que le vardénafil (Levitra®), le tadalafil (Cialis®) et le citrate de sildénafil (Viagra®) ≤ 15 jours avant l'inscription (prévue)
  6. Les patients qui ont l'intention de recevoir des inhibiteurs de la PDE5 non étudiés et un ou des vaccins contre la grippe à tout moment pendant l'étude seront exclus.
  7. Test d'anticorps antinucléaire positif (ANA)
  8. Immunosuppression ou immunodéprimé pour des raisons non directement liées à la malignité du patient (par ex. VIH ou greffe de rein)
  9. Antécédents de maladies auto-immunes graves ou potentiellement mortelles [Exceptions : maladies auto-immunes bénignes déterminées à la discrétion du ou des investigateurs, par ex. psoriasis.]

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: Randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation parallèle
  • Masquage: Double

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Groupe tadalafil plus vaccin (phase I)
Les 6 premiers participants seront inscrits dans la partie ouverte de phase I de l'étude et recevront du tadalafil, le vaccin anti-mucine 1 (MUC1) et le vaccin anti-grippal pour 5 cours. Une chirurgie d'ablation de tumeur standard de soins (SOC) sera effectuée après la fin du cours 1. Le cours 2 reprendra 5 à 8 semaines après la fin de la chirurgie d'ablation de tumeur SOC.
Médicament: Tadalafil
Comprimés de tadalafil administrés par voie orale. La dose sera comprise entre 10 et 20 mg ajustée en fonction du poids corporel du patient. Sur le cours 1, le tadalafil sera administré quotidiennement pendant 19 jours consécutifs. Sur les cours 2 à 4, le tadalafil sera administré quotidiennement pendant 14 jours consécutifs. Aucun tadalafil ne sera fourni sur le cours 5.
Autres noms:
  • Cialis
Biologique: Vaccin anti-MUC1
300 uL de vaccin anti-MUC1 seront administrés par voie intramusculaire dans le membre supérieur droit. Le vaccin anti-MUC1 sera administré le jour 7 du cours 1, le jour 10 des cours 2 à 4 et le jour 1 du cours 5.
Autres noms:
  • Hiltonol
Biologique: Vaccin antigrippal
300 uL de vaccin anti-grippal seront administrés par voie intramusculaire dans le membre supérieur gauche. Le vaccin antigrippal sera administré le jour 7 du cours 1, le jour 10 des cours 2 à 4 et le jour 1 du cours 5.
Autres noms:
  • Flublok
Expérimental: Groupe tadalafil plus vaccin (phase II)
Après l'achèvement de la phase I de l'étude, de nouveaux participants seront recrutés pour la phase II randomisée et contrôlée par placebo. Les participants randomisés dans ce groupe recevront du tadalafil, le vaccin anti-MUC1 et le vaccin antigrippal pendant 5 cours. Une chirurgie d'ablation de tumeur standard de soins (SOC) sera effectuée après la fin du cours 1. Le cours 2 reprendra 5 à 8 semaines après la fin de la chirurgie d'ablation de tumeur SOC.
Médicament: Tadalafil
Comprimés de tadalafil administrés par voie orale. La dose sera comprise entre 10 et 20 mg ajustée en fonction du poids corporel du patient. Sur le cours 1, le tadalafil sera administré quotidiennement pendant 19 jours consécutifs. Sur les cours 2 à 4, le tadalafil sera administré quotidiennement pendant 14 jours consécutifs. Aucun tadalafil ne sera fourni sur le cours 5.
Autres noms:
  • Cialis
Biologique: Vaccin anti-MUC1
300 uL de vaccin anti-MUC1 seront administrés par voie intramusculaire dans le membre supérieur droit. Le vaccin anti-MUC1 sera administré le jour 7 du cours 1, le jour 10 des cours 2 à 4 et le jour 1 du cours 5.
Autres noms:
  • Hiltonol
Biologique: Vaccin antigrippal
300 uL de vaccin anti-grippal seront administrés par voie intramusculaire dans le membre supérieur gauche. Le vaccin antigrippal sera administré le jour 7 du cours 1, le jour 10 des cours 2 à 4 et le jour 1 du cours 5.
Autres noms:
  • Flublok
Expérimental: Tadalafil plus vaccin groupe placebo (phase II)
Après l'achèvement de la phase I de l'étude, de nouveaux participants seront recrutés pour la phase II randomisée et contrôlée par placebo. Les participants randomisés dans ce groupe recevront du tadalafil, un placebo pour le vaccin anti-MUC1 et un placebo pour le vaccin antigrippal pendant 5 cours. Une chirurgie d'ablation de tumeur standard de soins (SOC) sera effectuée après la fin du cours 1. Le cours 2 reprendra 5 à 8 semaines après la fin de la chirurgie d'ablation de tumeur SOC.
Médicament: Tadalafil
Comprimés de tadalafil administrés par voie orale. La dose sera comprise entre 10 et 20 mg ajustée en fonction du poids corporel du patient. Sur le cours 1, le tadalafil sera administré quotidiennement pendant 19 jours consécutifs. Sur les cours 2 à 4, le tadalafil sera administré quotidiennement pendant 14 jours consécutifs. Aucun tadalafil ne sera fourni sur le cours 5.
Autres noms:
  • Cialis
Autre: Placebo vaccin anti-MUC1
Le placebo du vaccin anti-MUC1 sera administré par voie intramusculaire dans le membre supérieur droit. Le placebo pour le vaccin anti-MUC1 sera administré le jour 7 sur le cours 1, le jour 10 pour les cours 2 à 4 et le jour 1 sur le cours 5.
Autre: Placebo vaccin antigrippal
Le placebo du vaccin antigrippal sera administré par voie intramusculaire dans le membre supérieur gauche. Le placebo pour le vaccin antigrippal sera administré le jour 7 du cours 1, le jour 10 des cours 2 à 4 et le jour 1 du cours 5.
Expérimental: Tadalafil Groupe placebo plus vaccin (phase II)
Après l'achèvement de la phase I de l'étude, de nouveaux participants seront recrutés pour la phase II randomisée et contrôlée par placebo. Les participants randomisés dans ce groupe recevront un placebo pour le tadalafil, le vaccin anti-MUC1 et le vaccin antigrippal pendant 5 cours. Une chirurgie d'ablation de tumeur standard de soins (SOC) sera effectuée après la fin du cours 1. Le cours 2 reprendra 5 à 8 semaines après la fin de la chirurgie d'ablation de tumeur SOC.
Biologique: Vaccin anti-MUC1
300 uL de vaccin anti-MUC1 seront administrés par voie intramusculaire dans le membre supérieur droit. Le vaccin anti-MUC1 sera administré le jour 7 du cours 1, le jour 10 des cours 2 à 4 et le jour 1 du cours 5.
Autres noms:
  • Hiltonol
Biologique: Vaccin antigrippal
300 uL de vaccin anti-grippal seront administrés par voie intramusculaire dans le membre supérieur gauche. Le vaccin antigrippal sera administré le jour 7 du cours 1, le jour 10 des cours 2 à 4 et le jour 1 du cours 5.
Autres noms:
  • Flublok
Autre: Tadalafil Placebo
Comprimés placebo imitant le tadalafil administrés par voie orale. Sur le cours 1, Tadalafil Placebo sera administré quotidiennement pendant 19 jours consécutifs. Sur les cours 2 à 4, le placebo Tadalafil sera administré quotidiennement pendant 14 jours consécutifs. Aucun placebo Tadalafil ne sera fourni sur le cours 5.
Autre: Groupe de contrôle
Pour les participants éligibles qui choisissent de ne pas recevoir l'intervention de l'étude. Les participants de ce groupe recevront uniquement le traitement SOC.
Autre: Traitement de la norme de soins
Traitement selon la norme de soins prescrite.

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Phase 1 - Nombre de participants ayant subi des événements indésirables et/ou des toxicités limitant le traitement après avoir reçu la thérapie du protocole.
Délai: Jusqu'à 2 ans
L'objectif principal de la phase I de l'étude préliminaire, en ouvert, à un seul bras, évaluera l'innocuité du tadalafil en association avec des vaccins anti-MUC1/antigrippal (TV) en termes d'événements indésirables (EI) , les événements indésirables graves (EIG) et les toxicités limitant le traitement (TLT).
Jusqu'à 2 ans
Phase 2 - Taux de réponse immunitaire spécifique à la tumeur à la thérapie du protocole.
Délai: Jusqu'à 3,5 ans
L'objectif principal de la phase II est d'évaluer la réponse immunitaire (réponse immunitaire spécifique à la tumeur des vaccins anti-MUC1 et antigrippal lorsqu'ils sont associés au tadalafil. La réponse immunitaire sera évaluée en déterminant le profil immunologique des patients (par ex. les cellules mononucléaires du sang périphérique (PBMC), les sous-ensembles de leucocytes et les taux de cytokines sériques) et la réactivité immunologique (p. par des sérums de sang périphérique) avant et après la chirurgie, et pendant le traitement par le tadalafil et les vaccins anti-MUC1 et anti-grippe.
Jusqu'à 3,5 ans

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Phase 1 - Taux de réponse immunitaire spécifique à la tumeur à la thérapie du protocole.
Délai: Jusqu'à 2 ans
La réponse immunitaire sera évaluée en déterminant le profil immunologique des patients (par ex. les cellules mononucléaires du sang périphérique (PBMC), les sous-ensembles de leucocytes et les taux de cytokines sériques) et la réactivité immunologique (par exemple, par le test cutané DTH, la prolifération des cellules T, par ELISPOT, la concentration spécifique d'IgG et la réponse immunitaire par les sérums du sang périphérique) avant et après la chirurgie, et pendant le traitement par le tadalafil et les vaccins anti-MUC1 et anti-grippe.
Jusqu'à 2 ans
Phase 1/2 - Taux de survie sans récidive (RFS) chez les participants
Délai: Jusqu'à 3,5 ans
Le taux de survie sans récidive (RFS) chez les patients atteints d'un HNSCC récurrent ou primaire après une chirurgie de sauvetage. RFS est défini comme le temps entre la date de la chirurgie et la date de la première récidive documentée. Tous les patients seront libérés de la maladie (c'est-à-dire aucune maladie mesurable) après la chirurgie, ainsi toute preuve confirmée de récidive de la maladie, indépendamment de la taille ou du site, constituera le moment de la récurrence. La récidive sera démontrée par des évaluations cliniques telles que des examens cliniques et des évaluations tumorales (éventuellement) par TDM, TEP/TDM ou IRM.
Jusqu'à 3,5 ans

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Donald T. Weed, MD, FACS

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Donald T Weed, MD, FACS, University of Miami

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Liens utiles

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

25 avril 2016

Achèvement primaire (Réel)

2 juin 2019

Achèvement de l'étude (Réel)

8 juin 2021

Dates d'inscription aux études

Première soumission

4 septembre 2015

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

4 septembre 2015

Première publication (Estimation)

9 septembre 2015

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

15 juin 2021

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

10 juin 2021

Dernière vérification

1 juin 2021

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • 20140960

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

Non

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Oui

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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