Inibição de PDE5 via Tadalafil para aumentar a eficácia da vacina antitumoral mucina 1 (MUC1) em pacientes com HNSCC

Critério de inclusão:

1. Recorrência comprovada por biópsia ou segundo HNSCC primário da cavidade oral, orofaringe, hipofaringe ou laringe (segundo primário inclui primário desconhecido)
2. Estágio III ou IV (AJCC, 7ª ed., 2010) recorrente ou segundo HNSCC primário (para tumores recorrentes, o estadiamento é determinado pelo estágio recorrente, não pelo estágio original de pré-tratamento).
3. HNSCC ressecável cirurgicamente, recorrente ou segundo primário

4. Radiação prévia, com ou sem cirurgia prévia e/ou quimioterapia, na cabeça e pescoço para tratamento definitivo de HNSCC da cavidade oral, orofaringe, hipofaringe ou laringe com resposta clínica ou radiográfica completa previamente documentada ao tratamento inicial

   • a. Radiação anterior e qualquer quimioterapia devem ter sido concluídas > 4 meses antes da recorrência comprovada por biópsia ou doença do segundo local primário
   • b. O HNSCC primário recorrente ou secundário surge dentro do campo previamente irradiado
5. Idade ≥ 18 anos
6. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 ou 2 ou pontuação de escala equivalente. Consulte o Apêndice D para critérios de escala equivalentes.

7. Função de órgão aceitável conforme definida por todos os itens a seguir:

   • Fosfatase alcalina < 4,0 x limite superior do normal (ULN)
   • Aspartato transaminase (AST) ≤ 2,5 x LSN
   • Alanina transaminase (ALT) ≤ 2,5 x LSN

   • Depuração de creatinina calculada ≥ 51ml/min conforme determinado pela equação de Cockcroft-Gault:

     • [(140-idade) * (Peso em kg) * (0,85, se mulher)] / (72 * Cr)
8. Acesso venoso adequado para permitir todas as amostras de sangue relacionadas ao estudo (segurança e pesquisa)
9. Capacidade de entender e vontade de assinar o consentimento informado por escrito e o(s) documento(s) da Lei de Portabilidade e Responsabilidade de Seguro de Saúde (HIPAA).

Critérios de inclusão (controle não randomizado)

1. Recorrência comprovada por biópsia ou segundo HNSCC primário da cavidade oral, orofaringe, hipofaringe ou laringe (segundo primário inclui primário desconhecido)
2. Estágio III ou IV (AJCC, 7ª ed., 2010) recorrente ou segundo HNSCC primário (para tumores recorrentes, o estadiamento é determinado pelo estágio recorrente, não pelo estágio original de pré-tratamento).
3. HNSCC ressecável cirurgicamente, recorrente ou segundo primário

4. Radiação prévia com ou sem cirurgia prévia e/ou quimioterapia, na cabeça e pescoço para tratamento definitivo de HNSCC da cavidade oral, orofaringe, hipofaringe ou laringe com resposta clínica ou radiográfica completa previamente documentada ao tratamento inicial

   • a. Radiação anterior e qualquer quimioterapia devem ter sido concluídas > 4 meses antes da recorrência comprovada por biópsia ou doença do segundo local primário
   • b. O HNSCC primário recorrente ou secundário surge dentro do campo previamente irradiado
5. Idade ≥18 anos
6. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 ou 2 ou pontuação de escala equivalente.
7. Acesso venoso adequado para permitir todas as amostras de sangue relacionadas ao estudo (segurança e pesquisa)
8. Capacidade de entender e vontade de assinar o consentimento informado por escrito e o(s) documento(s) da HIPAA.

Critério de exclusão:

1. A cirurgia de resgate não é recomendada de acordo com as diretrizes da National Comprehensive Cancer Network (NCCN) ou após avaliação de tratamento multidisciplinar, incluindo aqueles com doença irressecável cirurgicamente no local primário ou linfonodos regionais
2. HNSCC recorrente ou segundo estágio primário AJCC I ou II (para tumores recorrentes, o estadiamento é determinado pelo estágio recorrente, não pelo estágio original de pré-tratamento).
3. Doença metastática à distância
4. HNSCC recorrente ou segundo primário da nasofaringe, seios paranasais ou esôfago cervical
5. Uso de inibidores da fosfodiesterase tipo 5 (PDE5), como vardenafil (Levitra®), Tadalafil (Cialis®) e citrato de sildenafila (Viagra®) ≤15 dias antes da inscrição (pretendida)
6. Os pacientes que tiverem a intenção de receber inibidores de PDE5 não incluídos no estudo e vacinação(ões) contra gripe a qualquer momento durante o estudo serão excluídos.
7. Reações adversas anteriores ou conhecidas a inibidores de PDE5, poli-ICLC (Hiltonol®) e dose(s) anterior(es) da vacina contra influenza, incluindo, entre outros, seus componentes

8. História de doença cardíaca ou cerebrovascular grave ou instável:

   • a. Infarto do miocárdio nos últimos 90 dias
   • b. Angina instável ou angina ocorrendo durante a relação sexual
   • c. Insuficiência cardíaca classe 2 ou superior da New York Heart Association (NYHA) nos últimos 3 meses.
   • d. Arritmias descontroladas
   • e. Hipotensão sustentada (<90/50 mmHg) ou Hipertensão não controlada (>170/100 mmHg)
   • f. AVC nos últimos 6 meses
9. A terapia com nitratos, alfa-bloqueadores ou inibidores do citocromo P450 (CYP3A4) dentro de 7 dias antes do início do tratamento do estudo e para quem parar não é seguro e/ou um substituto seguro não é clinicamente recomendado. Alguns exemplos são fornecidos no Apêndice A.
10. Teste de Anticorpo Antinuclear Positivo (ANA)
11. Imunossuprimidos ou imunocomprometidos por motivos não diretamente relacionados à malignidade do paciente (p. HIV ou transplante renal)
12. Histórico de doenças autoimunes graves ou com risco de vida [Exceções: doenças autoimunes leves determinadas a critério do(s) investigador(es), por ex. psoríase.]
13. Cegueira unilateral, distúrbios hereditários da retina ou risco aumentado de cegueira
14. Surdez unilateral ou perda auditiva severa dependente de aparelho(s) auditivo(s) para comunicação utilizável
15. Pacientes do sexo feminino grávidas ou amamentando. (Mulheres com potencial para engravidar devem ter um resultado de teste de gravidez negativo para gonadotrofina coriônica humana (β-hCG) na urina obtido durante a triagem; teste de gravidez não é necessário para mulheres pós-menopáusicas ou esterilizadas cirurgicamente.)
16. Mulheres com potencial para engravidar que se recusem a praticar métodos contraceptivos eficazes ou se abstenham de relações heterossexuais desde o momento da assinatura do consentimento informado até 30 dias após a última vacinação.
17. Doença/condição médica ou psiquiátrica grave, incluindo abuso de álcool ou drogas que, no julgamento do(s) investigador(es), possa interferir no cumprimento do protocolo de tratamento/pesquisa.
18. Pacientes de populações vulneráveis, como crianças com menos de 18 anos de idade, prisioneiros, indivíduos institucionalizados ou outros com probabilidade de serem vulneráveis, não são elegíveis para participação neste estudo.

Critérios de exclusão (controle não randomizado)

1. A cirurgia de resgate não é recomendada de acordo com as diretrizes da NCCN ou após avaliação de tratamento multidisciplinar, incluindo aqueles com doença irressecável cirurgicamente no local primário ou linfonodos regionais
2. HNSCC recorrente ou segundo estágio primário AJCC I ou II (para tumores recorrentes, o estadiamento é determinado pelo estágio recorrente, não pelo estágio original de pré-tratamento).
3. Doença metastática à distância
4. HNSCC recorrente ou segundo primário da nasofaringe, seios paranasais ou esôfago cervical
5. Uso de inibidores da PDE5, como vardenafil (Levitra®), Tadalafil (Cialis®) e citrato de sildenafila (Viagra®) ≤ 15 dias antes da inscrição (pretendida)
6. Os pacientes que tiverem a intenção de receber inibidores de PDE5 não incluídos no estudo e vacinação(ões) contra gripe a qualquer momento durante o estudo serão excluídos.
7. Teste de Anticorpo Antinuclear Positivo (ANA)
8. Imunossuprimidos ou imunocomprometidos por motivos não diretamente relacionados à malignidade do paciente (p. HIV ou transplante renal)
9. Histórico de doenças autoimunes graves ou com risco de vida [Exceções: doenças autoimunes leves determinadas a critério do(s) investigador(es), por ex. psoríase.]