Исследование по оценке безопасности, переносимости и иммуногенности EGFR(V)-EDV-Dox у субъектов с рецидивирующей мультиформной глиобластомой (GBM) (CerebralEDV)

Критерии включения:

1. Статус работоспособности Карновского (KPS) ≥ 60%.
2. Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 3 месяцев.
3. Патологоанатомически подтвержденная и окончательно диагностированная рецидивирующая астроцитома IV степени (GBM) Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ).
4. Участник должен иметь архив опухолевой ткани, доступный с момента первоначального диагноза или последующего рецидива (ов) глиобластомы IV степени, для отправки на централизованное рассмотрение в местные лаборатории исследовательских центров.
5. Рецидив или прогрессирование заболевания (подтвержденное МРТ и определяемое критериями RANO) после проведения стандартной терапии, включающей максимально безопасную хирургическую резекцию, стандартную адъювантную лучевую терапию/лечение темозоломидом. Участники должны пройти не менее 21 дня лечения темозоломидом в сочетании с лучевой терапией, чтобы считаться получившими стандартную терапию.
6. Участник получил не более 1 другого терапевтического режима, кроме перечисленных выше в (5).
7. Участник может получать стероидную терапию на момент регистрации (стабильная доза дексаметазона ≤ 4 мг/день или стероидного эквивалента).
8. Возможность пройти МРТ оценку.
9. У участника имеется ≥ 1 участка двумерно измеримого заболевания, измеренного с помощью МРТ с контрастным усилением.

10. Гематологическая функция:

    • Количество лейкоцитов (WBC) ≥ 3,0 x 109/л
    • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 x 109/л
    • Количество тромбоцитов ≥ 100 x 109/л
    • Гемоглобин > 9 г/дл
    • Протромбиновое время (ПВ) или частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН)
    • Международное нормализованное отношение (МНО) < 1,5 x ВГН

11. Почечная функция:

    • Азот мочевины крови (АМК) < 30 мг/дл
    • Уровни креатинина в сыворотке ≤ 1,5 x ULN
    • Или клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин для субъектов с уровнем креатинина в сыворотке вне нормального диапазона (рассчитывается по уравнению Кокрофта-Голта).

12. Функция печени:

    • Аспартатаминотрансфераза (АСТ) < 2,5 х ВГН (3 х ВГН для пациентов, получающих хроническую противосудорожную терапию, о которой известно, что она повышает уровень трансаминаз).
    • Аланинаминотрансфераза (АЛТ) < 2,5 х ВГН (3 х ВГН для пациентов, получающих хроническую противосудорожную терапию, о которой известно, что она повышает активность трансаминаз).
    • Щелочная фосфатаза (ЩФ) < 2,5 х ВГН (3 х ВГН для пациентов, постоянно получающих противосудорожную терапию).
    • Общий билирубин ≤ 1 x ULN (если не повышен из-за синдрома Жильбера или внепеченочного источника, на что указывает повышенная фракция непрямого билирубина. Субъекты с ≥1 x ULN будут проверены на прямую фракцию билирубина, чтобы можно было рассчитать непрямую фракцию).
13. Адекватная сердечная функция с фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 55% на исходном уровне.
14. Уровни фосфатов в сыворотке в пределах нормы (2,4–4,1 мг на децилитр мг/дл) в начале исследования.

15. Субъект соответствует следующим репродуктивным критериям:

    • Субъекты женского пола с нерепродуктивным потенциалом (т. е. в постменопаузе по анамнезу - отсутствие менструаций в течение ≥ 1 года и уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) соответствует постменопаузальному статусу; ИЛИ в анамнезе гистерэктомия; ИЛИ в анамнезе двусторонняя перевязка маточных труб ИЛИ двусторонняя овариэктомия в анамнезе).
    • Субъекты женского пола детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 7 дней до 1-й дозы, если более чем за 7 дней до этого, перед 1-й дозой необходимо провести тест мочи на беременность. Субъект женского пола должен быть готов использовать высокоэффективные методы контроля над рождаемостью в течение периода терапии и в течение 6 месяцев после последнего внутрибрюшинного введения в исследовании. К высокоэффективным методам контрацепции относятся половое воздержание, гормональные противозачаточные средства или внутриматочная спираль (женщины), вазэктомия или презерватив со спермицидом (мужчины) в сочетании с барьерными методами.
    • Субъекты мужского пола, которые готовы использовать высокоэффективные методы контроля над рождаемостью в период терапии и в течение 6 месяцев после последнего введения IP.
    • Все субъекты исследования должны быть готовы к тому, чтобы соответствующие сексуальные партнеры применяли те же самые методы высокоэффективного контроля над рождаемостью в течение той же продолжительности.

Критерий исключения:

1. Кровотечения в центральной нервной системе в анамнезе, определяемые как инсульт или внутриглазное кровотечение в течение 6 месяцев после включения.
2. Доказательства острого внутричерепного/внутриопухолевого кровоизлияния, за исключением участников со стабильным кровоизлиянием 1 степени.
3. Ишемическая болезнь сердца в анамнезе со стенокардией или инфарктом миокарда или без них, симптоматическая застойная сердечная недостаточность (Нью-Йоркская ассоциация кардиологов > II класса), неконтролируемая артериальная гипертензия (систолическое > 160 мм рт. ст. или диастолическое > 100 мм рт. ст.) или сердечные аритмии, требующие антиаритмической терапии .
4. Клинически значимые изменения электрокардиограммы (ЭКГ) при включении в исследование, затрудняющие оценку интервалов PR, QT и QRS; врожденный синдром удлиненного интервала QT.
5. Активная инфекция, требующая лечения.
6. Другие злокачественные новообразования в анамнезе, за исключением: адекватно пролеченного немеланомного рака кожи, радикально пролеченного рака in situ или других злокачественных новообразований, прошедших радикальное лечение без признаков заболевания в течение ≥ 2 лет.
7. Известный положительный тест на инфекцию, вызванную вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), или активную инфекцию гепатита В или гепатита С.

8. Получение терапии или процедур до первой дозы, включая:

   • Лучевая терапия в течение 6 месяцев после 1-го дня исследования или отсутствие выздоровления от токсических эффектов такой терапии.
   • Бевацизумаб® или другая антиангиогенная терапия.
   • Gliadel® Wafer (в течение 6 месяцев после 1-го дня исследования или не оправился от токсических эффектов такой терапии).
   • Иммунотерапевтические агенты, вакцины или терапия моноклональными антителами (в течение 4 недель после 1-го дня исследования или не оправились от токсических эффектов такой противоопухолевой терапии).
   • Темозоломид или другая химиотерапия (в течение 4 недель после 1-го дня исследования или 6 недель для азотистых ипритов, или не оправились от токсических эффектов такой терапии рака).
   • Антикоагулянтная терапия (в течение 7 дней после 1-го дня исследования), за исключением низкомолекулярных гепаринов или аспирина в низких дозах.
   • Другая экспериментальная терапия (в течение 30 дней после 1-го дня исследования).
   • Хирургическая резекция опухоли головного мозга (в течение 4 недель после 1-го дня исследования или не оправившихся от острых побочных эффектов такой терапии, за исключением неврологических эффектов).
   • Любое серьезное хирургическое вмешательство (в течение 4 недель после 1-го дня исследования, или пациент не оправился от последствий такого хирургического вмешательства).
9. Субъект имеет известную аллергию/гиперчувствительность к исследуемым компонентам или вспомогательным веществам (доксорубицин, трегалоза, терапия моноклональными антителами, антибиотики пенициллинового класса, гентамицин (или другие аминогликозиды) или гидрохлорид ципрофлоксацина (или другие хинолоны)).
10. Если женщина беременна или кормит грудью.