Studie k hodnocení bezpečnosti, snášenlivosti a imunogenicity EGFR(V)-EDV-Dox u subjektů s recidivujícím multiformním glioblastomem (GBM) (CerebralEDV)

Kritéria pro zařazení:

1. Karnofsky Performance Status (KPS) ≥ 60 %.
2. Předpokládaná délka života ≥ 3 měsíce.
3. Patologicky dokumentovaný a definitivně diagnostikovaný recidivující astrocytom IV. stupně (GBM) Světové zdravotnické organizace (WHO).
4. Účastník musí mít k dispozici archivovanou nádorovou tkáň od počáteční diagnózy nebo následného relapsu (recidiv) IV. stupně GBM pro předložení k centrální kontrole v místních laboratořích výzkumných pracovišť.
5. Recidiva nebo progrese onemocnění (potvrzená MRI a měřitelná kritérii RANO) po přijetí standardní péče, která zahrnuje maximálně bezpečnou chirurgickou resekci, standardní adjuvantní ozařování/temozolomidovou léčbu. Účastníci musí absolvovat alespoň 21 dní léčby temozolomidem v kombinaci s radiační terapií, aby byli považováni za účastníky standardní terapie.
6. Účastník nedostal více než 1 jiný terapeutický režim kromě těch, které jsou uvedeny výše v (5).
7. Účastník může v době zařazení dostávat steroidní terapii (stabilní dávka ≤ 4 mg/den dexametazonu nebo ekvivalentu steroidů).
8. Schopnost podstoupit vyšetření MRI.
9. Účastník má ≥ 1 místo dvourozměrně měřitelného onemocnění měřeného pomocí MRI se zvýšeným kontrastem.

10. Hematologická funkce:

    • Počet bílých krvinek (WBC) ≥ 3,0 x 109/l
    • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
    • Počet krevních destiček ≥ 100 x 109/l
    • Hemoglobin > 9 g/dl
    • Protrombinový čas (PT) nebo parciální tromboplastinový čas (PTT) < 1,5 x horní hranice normy (ULN)
    • Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) < 1,5 x ULN

11. Funkce ledvin:

    • Dusík močoviny v krvi (BUN) < 30 mg/dl
    • Hladiny kreatininu v séru ≤ 1,5 x ULN
    • Nebo clearance kreatininu ≥ 60 ml/min u subjektů se sérovým kreatininem mimo normální rozmezí (vypočteno pomocí Cockcroft-Gaultovy rovnice).

12. Funkce jater:

    • Aspartátaminotransferáza (AST) < 2,5 x ULN (3 x ULN pro subjekty na chronické antikonvulzivní léčbě, o které je známo, že zvyšuje transaminázy).
    • Alaninaminotransferáza (ALT) < 2,5 x ULN (3 x ULN pro subjekty na chronické antikonvulzivní léčbě, o které je známo, že zvyšuje transaminázy).
    • Alkalická fosfatáza (ALP) < 2,5 x ULN (3 x ULN pro subjekty na chronické antikonvulzivní terapii).
    • Celkový bilirubin ≤ 1 x ULN (pokud není zvýšený v důsledku Gilbertova syndromu nebo extrahepatálního zdroje, jak je označeno zvýšenou frakcí nepřímého bilirubinu. Subjekty s ≥1 x ULN budou testovány na přímou frakci bilirubinu, aby bylo možné vypočítat nepřímou frakci).
13. Přiměřená srdeční funkce s ejekční frakcí levé komory (LVEF) ≥ 55 % na začátku.
14. Hladiny fosfátů v séru, které jsou v normálních mezích (2,4 - 4,1 miligramů na decilitr mg/dl) na začátku.

15. Subjekt splňuje reprodukční kritéria takto:

    • Ženy s nereprodukčním potenciálem (tj. po menopauze v anamnéze – žádná menstruace po dobu ≥ 1 roku a hladina folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v souladu s postmenopauzálním stavem; NEBO hysterektomie v anamnéze; NEBO bilaterální podvázání vejcovodů v anamnéze NEBO bilaterální ooforektomie v anamnéze).
    • Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru do 7 dnů před 1. dávkou, pokud více než 7 dnů před, musí být proveden těhotenský test z moči před 1. dávkou. Žena musí být ochotna používat vysoce účinné metody antikoncepce během období terapie a po dobu 6 měsíců po posledním IP podání studie. Mezi vysoce účinné metody antikoncepce patří sexuální abstinence, hormonální antikoncepce nebo nitroděložní tělísko (u žen), vasektomie nebo kondom se spermicidem (muži) v kombinaci s bariérovými metodami.
    • Muži, kteří jsou ochotni používat vysoce účinné metody antikoncepce během období terapie a po dobu 6 měsíců po poslední IP aplikaci.
    • Všechny subjekty studie musí být ochotny zajistit, aby odpovídající sexuální partneři používali stejné metody vysoce účinné antikoncepce po stejnou dobu.

Kritéria vyloučení:

1. Anamnéza krvácení do centrálního nervového systému definovaného jako mozková mrtvice nebo nitrooční krvácení do 6 měsíců od zařazení.
2. Důkaz akutního intrakraniálního / intratumorálního krvácení, kromě účastníků se stabilním krvácením 1. stupně.
3. Onemocnění koronárních tepen v anamnéze s nebo bez anginy pectoris nebo infarktu myokardu, symptomatické městnavé srdeční selhání (New York Heart Association > Class II), nekontrolovaná hypertenze (systolická > 160 mmHg nebo diastolická > 100 mmHg) nebo srdeční arytmie vyžadující antiarytmickou léčbu .
4. Klinicky významné změny na elektrokardiogramu (EKG) při zařazení, které zatemňují schopnost hodnotit interval PR, QT a QRS; vrozený syndrom dlouhého QT intervalu.
5. Aktivní infekce vyžadující léčbu.
6. Anamnéza jiných malignit, s výjimkou: adekvátně léčené nemelanomové rakoviny kůže, kurativně léčené rakoviny in situ nebo jiných malignit léčených kurativním způsobem bez známek onemocnění po dobu ≥ 2 let.
7. Známý pozitivní test na infekci virem lidské imunodeficience (HIV) nebo aktivní infekci hepatitidy B nebo hepatitidy C.

8. Příjem terapií nebo procedur před první dávkou včetně:

   • Radiační terapie do 6 měsíců od 1. dne studie nebo se nezotavil z toxických účinků takové terapie.
   • Bevacizumab® nebo jiná antiangiogenní terapie.
   • Gliadel® Wafer (do 6 měsíců od 1. dne studie nebo se nezotavil z toxických účinků takové terapie).
   • Imunoterapeutická činidla, vakcíny nebo terapie monoklonálními protilátkami (do 4 týdnů od 1. dne studie nebo se nezotavily z toxických účinků takové terapie rakoviny).
   • Temozolomid nebo jiná chemoterapie (do 4 týdnů od 1. dne studie nebo 6 týdnů u dusíkatých yperitů, nebo se nezotavil z toxických účinků takové protinádorové terapie).
   • Antikoagulační léčba (do 7 dnů od 1. dne studie), s výjimkou nízkomolekulárních heparinů nebo nízké dávky aspirinu.
   • Jiná zkoumaná terapie (do 30 dnů od 1. dne studie).
   • Chirurgická resekce mozkového nádoru (do 4 týdnů od 1. dne studie nebo se nezotavil z akutních vedlejších účinků takové terapie s výjimkou neurologických účinků).
   • Jakýkoli větší chirurgický zákrok (do 4 týdnů od 1. dne studie nebo se nezotavil z účinků takového chirurgického zákroku).
9. Subjekt má známou alergii/přecitlivělost na zkoumané složky nebo pomocné látky (doxorubicin, trehalózu, terapii monoklonálními protilátkami, penicilinovou třídu antibiotik, gentamicin (nebo jiné aminoglykosidy) nebo ciprofloxacin hydrochlorid (nebo jiné chinolony)).
10. Pokud je žena těhotná nebo kojí.