Пембролизумаб и стереотаксическая радиохирургия при метастазах в головной мозг меланомы или немелкоклеточного рака легкого

Критерии включения:

• Быть готовым и способным предоставить письменное информированное согласие/согласие на исследование
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) по шкале эффективности (PS) 0-1; Статус работоспособности Карновского ≥ 70%
• У пациентов должен быть гистологический диагноз меланомы или немелкоклеточного рака легкого (биопсия будет проводиться в соответствии со стандартом медицинской помощи, если это необходимо для подтверждения наличия метастатической меланомы и/или НМРЛ, а также для клинически значимого анализа мутаций); дополнительная биопсия будет проводиться в соответствии со стандартом медицинской помощи
• Пациентов можно лечить либо в первой линии, либо в рефрактерных условиях; положительный результат на лиганд запрограммированной смерти 1 (PD-L1) не требуется для регистрации
• Все пациенты с меланомой могут быть проверены на протоонкоген B-Raf (BRAF) в рамках рутинного стандарта лечения, но не являются обязательным требованием для исследования; все пациенты с НМРЛ могут быть проверены на наличие рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) и киназы анапластической лимфомы (ALK) в рамках стандартного лечения, но не являются обязательным требованием исследования.
• Разрешается пройти предварительную терапию белком запрограммированной гибели клеток 1 (PD1), особенно если они ранее прогрессировали на ней; прогрессирование может включать внечерепное, а также внутричерепное прогрессирование; после прогрессирования терапии PD1 разрешена интервенционная химиотерапия и/или таргетная терапия (ингибиторы BRAF [BRAFi] и т. д.); если они проходят интервенционную химиотерапию и/или таргетную терапию (BRAFi и т. д.), у них должно быть прогрессирование интракраниально и/или экстракраниально, и они должны прекратить интервенционную терапию в течение как минимум 2 недель.
• Пациент должен быть бессимптомным на момент получения SRS (день 0) в ходе исследования; разрешена доза преднизолона < 10 мг/сут не менее чем за 7 дней до лечения
• Пациенты с меланомой глаза, слизистых оболочек и неизвестной первичной меланомой также будут иметь право на участие.
• Пациенты с 1-10 нелеченными метастазами в головной мозг на момент первоначальной диагностики метастазов в головной мозг (приемлема хирургическая операция на одном из поражений головного мозга и/или биопсия очага поражения в диагностических целях и/или в целях стандартного лечения)
• Наибольший объем метастазов в головной мозг составляет менее 14,15 куб.см.
• Допустимо предварительное облучение перед первичной и/или регионарной лучевой терапией меланомы и/или НМРЛ.
• Базовые анализы в соответствии со стандартом лечения (общий анализ крови [CBC], базовая метаболическая панель [BMP], лактатдегидрогеназа [LDH], скорость оседания эритроцитов [СОЭ] и т. д.) требуются в течение 14 дней после зачисления.
• Иметь измеримое заболевание на основе критериев оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) 1.1
• У пациентов должно быть не менее 14 дней для восстановления после всего предшествующего лечения, включая хирургическое вмешательство, химиотерапию, иммунотерапию, до включения в этот протокол.

• Демонстрация адекватной функции органов, все скрининговые лабораторные исследования должны быть выполнены в течение 14 дней после начала лечения.

  • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1500/мкл
  • Тромбоциты ≥ 100 000/мкл (мкл)
  • Гемоглобин ≥ 9 г/дл или ≥ 5,6 ммоль/л без трансфузии или зависимости от эритропоэтина (ЭПО) (в течение 7 дней после оценки)
  • Креатинин сыворотки ≤ 1,5 X верхний предел нормы (ВГН) ИЛИ измеренный или рассчитанный клиренс креатинина (скорость клубочковой фильтрации [СКФ] также может использоваться вместо креатинина или клиренса креатинина [CrCl]) ≥ 60 мл/мин для субъектов с уровнями креатинина > 1,5 X ВГН учреждения (клиренс креатинина следует рассчитывать в соответствии со стандартом учреждения)
  • Общий билирубин в сыворотке ≤ 1,5 X ВГН ИЛИ прямой билирубин ≤ ВГН для субъектов с уровнем общего билирубина > 1,5 ВГН
  • Аспартатаминотрансфераза (AST) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT]) и аланинаминотрансфераза (ALT) (сывороточная глутамат-пируваттрансаминаза [SGPT]) ≤ 2,5 X ULN ИЛИ ≤ 5 X ULN для субъектов с метастазами в печень
  • Альбумин ≥ 2,5 мг/дл
  • Международное нормализованное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ) ≤ 1,5 х ВГН, если субъект не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого применения антикоагулянтов
  • Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5 X ВГН, если субъект не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или АЧТВ находится в терапевтическом диапазоне предполагаемого применения антикоагулянтов

• Субъект женского пола детородного возраста должен иметь отрицательный результат мочи или сыворотки на беременность в течение 2 недель до получения первой дозы исследуемого препарата; если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.

  • Субъекты женского пола детородного возраста должны быть готовы использовать 2 метода контроля над рождаемостью или быть хирургически бесплодными, или воздерживаться от гетеросексуальной активности в ходе исследования в течение 120 дней после последней дозы исследуемого препарата; субъекты детородного возраста - это те, кто не был хирургически стерилизован или у которых не было менструаций в течение > 1 года.
  • Субъекты мужского пола должны согласиться использовать адекватный метод контрацепции, начиная с первой дозы исследуемой терапии и в течение 120 дней после последней дозы исследуемой терапии.
  • Воздержание допустимо, если это обычный образ жизни и предпочтительная контрацепция для пациента.

Критерий исключения:

• Имеет диагноз иммунодефицита или получает системную стероидную терапию или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы пробного лечения.
• Если у них есть метастазы головного мозга, расположенные в стволе головного мозга (включая средний мозг, мост или продолговатый мозг)
• Невозможность пройти магнитно-резонансную томографию (МРТ) для планирования лечения и последующего наблюдения.
• В настоящее время участвует и получает исследуемую терапию или участвовал в исследовании исследуемого агента и получал исследуемую терапию или использовал исследуемое устройство в течение 4 недель после первой дозы лечения
• Имеет диагноз иммунодефицита или получает системную стероидную терапию или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы пробного лечения.
• Имеет известную историю активного туберкулеза (бациллы туберкулеза)
• Повышенная чувствительность к пембролизумабу или любому из его реципиентов.

• Проходил предшествующую химиотерапию, таргетную низкомолекулярную терапию или лучевую терапию в течение 2 недель до 1-го дня исследования или не восстановился (т. е. ≤ 1 степени или на исходном уровне) от нежелательных явлений, вызванных ранее введенным агентом.

  • Примечание. Субъекты с невропатией ≤ 2 степени являются исключением из этого критерия и могут претендовать на участие в исследовании.
  • Примечание: если субъект перенес серьезную операцию, он должен адекватно оправиться от токсичности и/или осложнений после вмешательства до начала терапии.
• Имеет известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требует активного лечения; исключения включают базально-клеточную карциному кожи или плоскоклеточную карциному кожи, которая подверглась потенциально излечивающей терапии, или рак шейки матки in situ.
• Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов); заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения.
• Известный в анамнезе (неинфекционный) пневмонит, требующий применения стероидов, или текущий пневмонит.
• Имеет активную инфекцию, требующую системной терапии
• имеет в анамнезе или текущие данные о каком-либо заболевании, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта в течение всего периода исследования или не в интересах субъекта участвовать; по мнению лечащего следователя
• Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в выполнении требований исследования.
• Беременность или кормление грудью, или ожидание зачатия, или отцовство детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с предварительного скрининга или посещения скрининга в течение 120 дней после последней дозы пробного лечения.
• Имеет известную историю вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (антитела к ВИЧ 1/2)
• Имеет известный активный гепатит B (например, реактивный специфический антиген гепатита B [HBsAg]) или гепатит C (например, обнаружен вирус гепатита C [HCV] рибонуклеиновая кислота [РНК] [качественный])

• Получил живую вакцину в течение 30 дней после запланированного начала исследуемой терапии.

  • Примечание. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой инактивированные вакцины против гриппа и разрешены; однако интраназальные вакцины против гриппа (например, Flu-Mist) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются