Гуадецитабин и атезолизумаб в лечении пациентов с прогрессирующим миелодиспластическим синдромом или хроническим миеломоноцитарным лейкозом, рефрактерным или рецидивирующим

Критерии включения:

• Фаза I: Взрослые субъекты с прогрессирующим МДС, нуждающиеся в терапии, которые ранее лечились азацитидином или децитабином в течение не менее 4 циклов и признаны неэффективными в связи с прогрессированием заболевания по критериям Международной рабочей группы (IWG) («резистентность») или потерей их ранее задокументированный ответ на терапию («рецидив»)
• Фаза II: Взрослые субъекты с прогрессирующим МДС, нуждающиеся в терапии, которые ранее лечились азацитидином или децитабином в течение не менее 4 циклов и признаны неэффективными в связи с прогрессированием заболевания по критериям IWG («резистентность») или утратой ранее задокументированного ответа на терапия («рецидив»)

• МДС следует классифицировать как:

  • Промежуточный риск 1 или более высокий риск в соответствии с международной системой прогностической оценки (IPSS) или пересмотренной IPSS
  • Хронический миеломоноцитарный лейкоз (ХММЛ)

• В течение 8 недель до включения в исследование субъекты должны пройти базовое исследование костного мозга, включая все следующие пункты:

  • Цитоморфология для подтверждения бластов костного мозга;
  • Цитогенетика; И
  • Статус Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-2
• Субъект способен понимать и желает соблюдать требования протокола и инструкции
• Субъект подписал и датировал информированное согласие
• Общий билирубин (за исключением синдрома Жильбера) = < 2,5 x верхняя граница нормы (ВГН)
• Аспартатаминотрансфераза (АЛТ) и аланинаминотрансфераза (АСТ) = < 3 x ВГН
• Креатинин = < 2,5 x ВГН

• Для женщин детородного возраста: согласие оставаться воздержанными (воздерживаться от гетеросексуальных контактов) или использовать методы контрацепции, которые приводят к частоте неудач < 1% в год в течение периода лечения и в течение как минимум 90 дней после последней дозы атезолизумаба.

  • Женщина считается способной к деторождению, если она находится в постменархе, не достигла постменопаузального состояния (>= 12 непрерывных месяцев аменореи без установленной причины, кроме менопаузы) и не подвергалась хирургической стерилизации (удаление яичников и/или матка)
  • Примеры методов контрацепции с частотой неудач < 1% в год включают двустороннюю перевязку маточных труб, мужскую стерилизацию, правильное использование гормональных контрацептивов, подавляющих овуляцию, внутриматочные спирали, высвобождающие гормоны, и медные внутриматочные спирали.
  • Надежность полового воздержания следует оценивать в зависимости от продолжительности клинического исследования и предпочтительного и обычного образа жизни пациента; периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный или постовуляционный методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции.

• Для мужчин: согласие воздерживаться (воздерживаться от гетеросексуальных контактов) или использовать меры контрацепции, а также согласие воздерживаться от донорства спермы, как определено ниже:

  • С партнершами детородного возраста мужчины должны воздерживаться или использовать презерватив в сочетании с дополнительным методом контрацепции, что в совокупности приводит к частоте неудач < 1% в год в течение периода лечения и в течение как минимум 120 дней после последней дозы гуадецитабина; мужчины должны воздерживаться от донорства спермы в этот же период
  • С беременными женщинами-партнерами мужчины должны воздерживаться или использовать презерватив в период лечения и в течение не менее 30 дней после последней дозы гуадецитабина, чтобы избежать воздействия на эмбрион.
  • Надежность полового воздержания следует оценивать в зависимости от продолжительности клинического исследования и предпочтительного и обычного образа жизни пациента; периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный или постовуляционный методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции.
• Женщины детородного возраста (WOCBP) должны иметь отрицательный результат анализа сыворотки (минимальная чувствительность 25 МЕ/л или эквивалентных единиц хорионического гонадотропина человека [ХГЧ]) в течение 72 часов до начала приема исследуемого препарата.

Критерий исключения:

• Любая активная история известного аутоиммунного заболевания; субъекты с витилиго, сахарным диабетом 1 типа, остаточным гипотиреозом, требующим заместительной гормональной терапии, или состояниями, которые не ожидаются в отсутствие внешнего триггера, допускаются к участию.
• Субъекты с интерстициальным заболеванием легких в анамнезе; пациенты, нуждающиеся в постоянном дополнительном кислороде, исключаются, чтобы избежать возможных осложнений от пневмонита
• Наличие в анамнезе идиопатического легочного фиброза, организующегося пневмонита (например, облитерирующего бронхиолита), медикаментозного пневмонита или идиопатического пневмонита
• Пациенты, активно получающие любую другую противораковую терапию
• Пациенты с аллергическими реакциями в анамнезе, приписываемыми соединениям, сходным по химическому или биологическому составу с ГМА.
• Пациенты с диагнозом острый миелоидный лейкоз (ОМЛ), не трансформированный из МДС или трансформированный из МДС с > 30% бластов в костном мозге или лейкоцитами > 25 x 10^3/л
• Пациенты с короткой ожидаемой продолжительностью жизни (менее 3 месяцев) из-за сопутствующей патологии, отличной от МДС
• Кормящие или беременные женщины (положительный результат теста на бета-хорионический гонадотропин человека [B-hCG] в сыворотке или моче)
• Пациенты с текущим злоупотреблением алкоголем или наркотиками
• Пациенты, получавшие лечение исследуемым препаратом в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата.

• Пациенты с неконтролируемым интеркуррентным заболеванием, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, неконтролируемую сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.

  • Пациенты с предшествующими инфекциями должны быть без лихорадки в течение >= 72 часов и должны пройти прием любых антибиотиков до получения исследуемого препарата.
  • У пациентов, получавших внутривенно антибиотики по поводу активной инфекции, перед началом исследуемой терапии требуется 14-дневный период вымывания (исключение: пациенты с фебрильной нейтропенией, у которых инфекционная этиология не установлена/задокументирована).
  • Пациенты, получающие хроническую противомикробную профилактическую терапию (например, противогрибковая профилактика) могут быть включены в исследование при условии отсутствия активной инфекции

• Пациенты, инфицированные гепатитом В, С или вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), если они не находятся на стабильном и эффективном противовирусном лечении.

  • Серьезная инфекция, требующая перорального или внутривенного введения антибиотиков/противогрибковых/противовирусных препаратов и/или госпитализации в течение 28 дней до скрининга
  • Пациенты, получающие пероральные профилактические антибиотики, противогрибковые и противовирусные препараты из-за длительной нейтропении при отсутствии подтвержденной инфекции, имеют право на участие.
  • Пациенты, которых лечат антибиотиками внутривенно по поводу нейтропенической лихорадки, имеют право на участие, если не была определена инфекционная этиология и последняя доза антибиотиков была >= 7 дней от цикла 1, день 1.
  • Пациенты с состоянием, требующим системного лечения либо кортикостероидами (> 10 мг ежедневного эквивалента преднизолона), либо другими иммунодепрессантами в течение 14 дней после рандомизации. Ингаляционные или местные стероиды и заместительные стероиды в дозах > 10 мг в день, эквивалентные преднизолону, разрешены при отсутствии неконтролируемого аутоиммунного заболевания.
• Критерии исключения, связанные с лекарствами
• Предшествующее лечение анти-PD-1 или анти-PD-L1 терапевтическими антителами или агентами, воздействующими на пути
• Предшествующее лечение антицитотоксическим Т-лимфоцит-ассоциированным белком 4 (CTLA-4) терапевтическими агентами (например, ипилимумаб)
• Лечение системными иммуностимуляторами (включая, помимо прочего, интерферон [IFN]-альфа или интерлейкин [IL]-2) в течение 6 недель или пяти периодов полувыведения препарата (в зависимости от того, что короче) до цикла 1, день 1
• Лечение любым исследуемым препаратом в течение 4 недель до цикла 1, день 1 (или в течение пяти периодов полувыведения исследуемого препарата, в зависимости от того, что дольше)
• Лечение системными иммунодепрессантами (включая, помимо прочего, преднизолон, циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат, талидомид и препараты против фактора некроза опухоли [анти-ФНО]) в течение 2 недель до цикла 1, день 1
• Могут быть зарегистрированы пациенты, которые получали острые низкие дозы системных иммунодепрессантов.
• Допускается применение ингаляционных кортикостероидов и минералокортикоидов (например, флудрокортизон) у больных с ортостатической гипотензией или недостаточностью коры надпочечников.
• Тяжелые аллергические, анафилактические или другие реакции гиперчувствительности на химерные или гуманизированные антитела или слитые белки в анамнезе.
• Пациенты с предшествующей аллогенной трансплантацией костного мозга или предшествующей трансплантацией паренхиматозных органов