Guadecitabin og Atezolizumab til behandling af patienter med avanceret myelodysplastisk syndrom eller kronisk myelomonocytisk leukæmi, der er refraktær eller tilbagefaldende

Inklusionskriterier:

• Fase I: Voksne forsøgspersoner med fremskreden MDS, der kræver behandling, som tidligere er blevet behandlet med enten azacitidin eller decitabin i mindst 4 cyklusser og anses for at have mislykket behandlingen på grund af sygdomsprogression ved brug af International Working Group (IWG) kriterier ("refraktær") eller mistede deres tidligere dokumenterede respons på terapien ("tilbagefald")
• Fase II: Voksne forsøgspersoner med fremskreden MDS, som kræver behandling, som tidligere er blevet behandlet med enten azacitidin eller decitabin i mindst 4 cyklusser og anses for at have mislykket behandlingen på grund af sygdomsprogression ved hjælp af IWG-kriterier ("refraktær") eller miste deres tidligere dokumenterede respons på terapien ("tilbagefaldende")

• MDS skal klassificeres som:

  • Mellem 1-risiko eller højere risiko ifølge det internationale prognostiske scoringssystem (IPSS) eller revideret IPSS
  • Kronisk myelomonocytisk leukæmi (CMML)

• I løbet af de 8 uger før inklusion i undersøgelsen skal forsøgspersonerne have en baseline knoglemarvsundersøgelse, der inkluderer alle følgende:

  • Cytomorfologi til bekræftelse af knoglemarvsblaster;
  • Cytogenetik; OG
  • Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) status 0-2
• Emnet er i stand til at forstå og er villig til at overholde protokolkrav og instruktioner
• Emnet har underskrevet og dateret informeret samtykke
• Total bilirubin (undtagen Gilberts syndrom) =< 2,5 x øvre normalgrænse (ULN)
• Aspartataminotransferase (ALT) og alaninaminotransferase (AST) =< 3 x ULN
• Kreatinin =< 2,5 x ULN

• For kvinder i den fødedygtige alder: aftale om at forblive afholdende (afstå fra heteroseksuelt samleje) eller bruge præventionsmetoder, der resulterer i en fejlrate på < 1 % om året i behandlingsperioden og i mindst 90 dage efter den sidste dosis atezolizumab

  • En kvinde anses for at være i den fødedygtige alder, hvis hun er postmenarcheal, ikke har nået en postmenopausal tilstand (>= 12 sammenhængende måneder med amenoré uden anden identificeret årsag end overgangsalderen) og ikke har gennemgået kirurgisk sterilisering (fjernelse af æggestokke og/eller livmoder)
  • Eksempler på svangerskabsforebyggende metoder med en fejlrate på < 1 % pr. år omfatter bilateral tubal ligering, mandlig sterilisering, korrekt brug af hormonelle præventionsmidler, der hæmmer ægløsning, hormonfrigivende intrauterine anordninger og intrauterine kobberanordninger
  • Pålideligheden af ​​seksuel afholdenhed bør vurderes i forhold til varigheden af ​​det kliniske forsøg og patientens foretrukne og sædvanlige livsstil; periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske eller postovulationsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder

• For mænd: aftale om at forblive afholdende (afstå fra heteroseksuelt samleje) eller bruge prævention, og aftale om at afstå fra at donere sæd, som defineret nedenfor:

  • Med kvindelige partnere i den fødedygtige alder skal mænd forblive afholdende eller bruge kondom plus en ekstra præventionsmetode, der tilsammen resulterer i en fejlrate på < 1 % om året i behandlingsperioden og i mindst 120 dage efter den sidste dosis guadecitabin; mænd skal undlade at donere sæd i samme periode
  • Med gravide kvindelige partnere skal mænd forblive afholdende eller bruge kondom under behandlingsperioden og i mindst 30 dage efter den sidste dosis guadecitabin for at undgå at udsætte embryonet
  • Pålideligheden af ​​seksuel afholdenhed bør vurderes i forhold til varigheden af ​​det kliniske forsøg og patientens foretrukne og sædvanlige livsstil; periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske eller postovulationsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder
• Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal have en negativ serumtest (minimum følsomhed 25 IE/L eller tilsvarende enheder humant choriongonadotropin [HCG]) inden for 72 timer før starten af ​​forsøgsproduktet

Ekskluderingskriterier:

• Enhver aktiv historie med en kendt autoimmun sygdom; forsøgspersoner med vitiligo, type 1-diabetes mellitus, resterende hypothyroidisme, der kræver hormonudskiftning, eller tilstande, der ikke forventes at gentage sig i fravær af en ekstern trigger, har tilladelse til at tilmelde sig
• Forsøgspersoner med en historie med interstitiel lungesygdom; patienter, der har behov for kontinuerlig supplerende ilt, udelukkes for at undgå mulige komplikationer fra pneumonitis
• Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende pneumonitis (f.eks. bronchiolitis obliterans), lægemiddelinduceret pneumonitis eller idiopatisk pneumonitis
• Patienter, der aktivt modtager anden kræftbehandling
• Patienter med en anamnese med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som HMA'er
• Patienter med diagnosen akut myeloid leukæmi (AML), der ikke er transformeret fra MDS eller transformeret fra MDS med > 30 % blaster i knoglemarv eller hvide blodlegemer (WBC) > 25 x 10^3/L
• Patienter med kort forventet levetid (mindre end 3 måneder) på grund af anden komorbiditet end MDS
• Kvindelige forsøgspersoner, der ammer eller er gravide (positiv serum eller urin beta-humant choriongonadotropin [B-hCG] graviditetstest)
• Patienter med aktuelt alkohol- eller stofmisbrug
• Patienter, der har modtaget behandling med et forsøgslægemiddel inden for 30 dage forud for den første dosis af undersøgelsesmedicin

• Patienter med ukontrolleret interaktuel sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, ukontrolleret hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav

  • Patienter med tidligere infektioner skal være afebrile i >= 72 timer og have fuldført enhver antibiotika før de får studielægemidlet
  • Hos patienter, som modtog IV-antibiotika for aktiv infektion, er en udvaskningsperiode på 14 dage påkrævet før påbegyndelse af studiebehandling (undtagelse: patienter med febril neutropeni, hos hvem der ikke er fastlagt/dokumenteret infektiøs ætiologi)
  • Patienter, der får kronisk antimikrobiel profylaksebehandling (f. antifungal profylakse) kan inkluderes i undersøgelsen, forudsat at der ikke er nogen aktiv infektion

• Patienter inficeret med hepatitis B, C eller human immundefektvirus (HIV), medmindre de er i stabil og effektiv antiviral behandling

  • Alvorlig infektion, der kræver oral eller IV antibiotika/svampemidler/antivirale midler og/eller hospitalsindlæggelse inden for 28 dage før screening
  • Patienter på profylaktiske orale antibiotika, svampedræbende midler og antivirale midler på grund af langvarig neutropeni i mangel af dokumenteret infektion er berettigede
  • Patienter, der behandles med IV-antibiotika for neutropen feber, er berettigede, hvis ingen infektiøs ætiologi blev bestemt, og den sidste dosis antibiotika var >= 7 dage fra cyklus 1, dag 1
  • Patienter med en tilstand, der kræver systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 10 mg dagligt prednisonækvivalent) eller anden immunsuppressiv medicin inden for 14 dage efter randomisering. Inhalerede eller topiske steroider og binyreerstatningssteroiddoser > 10 mg dagligt prednisonækvivalent er tilladt i fravær af ukontrolleret autoimmun sygdom
• Medicinrelaterede udelukkelseskriterier
• Tidligere behandling med anti-PD-1 eller anti-PD-L1 terapeutisk antistof eller pathway-targeting-midler
• Forudgående behandling med anti-cytotoksiske T-lymfocyt-associerede protein 4 (CTLA-4) terapeutiske midler (f.eks. ipilimumab)
• Behandling med systemiske immunstimulerende midler (herunder, men ikke begrænset til, interferon [IFN]-alfa eller interleukin [IL]-2) inden for 6 uger eller fem halveringstider af lægemidlet (alt efter hvad der er kortest) før cyklus 1, dag 1
• Behandling med ethvert forsøgsmiddel inden for 4 uger før cyklus 1, dag 1 (eller inden for fem halveringstider af forsøgsproduktet, alt efter hvad der er længst)
• Behandling med systemisk immunsuppressiv medicin (herunder, men ikke begrænset til, prednison, cyclophosphamid, azathioprin, methotrexat, thalidomid og antitumornekrosefaktor [anti-TNF]-midler) inden for 2 uger før cyklus 1, dag 1
• Patienter, der har modtaget akut, lavdosis, systemisk immunsuppressiv medicin kan blive indskrevet
• Brug af inhalerede kortikosteroider og mineralokortikoider (f.eks. fludrocortison) til patienter med ortostatisk hypotension eller binyrebarkinsufficiens er tilladt
• Anamnese med alvorlige allergiske, anafylaktiske eller andre overfølsomhedsreaktioner over for kimære eller humaniserede antistoffer eller fusionsproteiner
• Patienter med tidligere allogen knoglemarvstransplantation eller tidligere solid organtransplantation