Guadecytabina i atezolizumab w leczeniu pacjentów z zaawansowanym zespołem mielodysplastycznym lub przewlekłą białaczką mielomonocytową oporną na leczenie lub nawracającą

Kryteria przyjęcia:

• Faza I: Dorośli pacjenci z zaawansowanym MDS wymagającym leczenia, którzy byli wcześniej leczeni azacytydyną lub decytabiną przez co najmniej 4 cykle i u których stwierdzono niepowodzenie terapii z powodu progresji choroby według kryteriów Międzynarodowej Grupy Roboczej (IWG) („oporni na leczenie”) lub utraty ich wcześniej udokumentowana odpowiedź na terapię („nawrót”)
• Faza II: Dorośli pacjenci z zaawansowanym MDS wymagającym leczenia, którzy byli wcześniej leczeni azacytydyną lub decytabiną przez co najmniej 4 cykle i uznano, że terapia zakończyła się niepowodzeniem z powodu progresji choroby według kryteriów IWG („oporna na leczenie”) lub utraty wcześniej udokumentowanej odpowiedzi na leczenie terapia („nawrót”)

• MDS należy sklasyfikować jako:

  • Średnie ryzyko 1 lub wyższe zgodnie z międzynarodowym systemem punktacji prognostycznej (IPSS) lub poprawionym IPSS
  • Przewlekła białaczka mielomonocytowa (CMML)

• W ciągu 8 tygodni poprzedzających włączenie do badania, uczestnicy muszą przejść podstawowe badanie szpiku kostnego, obejmujące wszystkie z poniższych:

  • Cytomorfologia w celu potwierdzenia blastów szpiku kostnego;
  • Cytogenetyka; ORAZ
  • Status Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• Podmiot jest w stanie zrozumieć i jest chętny do przestrzegania wymagań protokołu i instrukcji
• Pacjent podpisał i opatrzył datą świadomą zgodę
• Bilirubina całkowita (z wyjątkiem zespołu Gilberta) =< 2,5 x górna granica normy (GGN)
• Aminotransferaza asparaginianowa (ALT) i aminotransferaza alaninowa (AspAT) =< 3 x GGN
• Kreatynina =< 2,5 x GGN

• Dla kobiet w wieku rozrodczym: zgoda na zachowanie abstynencji (powstrzymanie się od współżycia heteroseksualnego) lub stosowanie metod antykoncepcji powodujących niepowodzenie < 1% rocznie w okresie leczenia i przez co najmniej 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki atezolizumabu

  • Kobieta jest uważana za zdolną do zajścia w ciążę, jeśli jest po menarche, nie osiągnęła stanu postmenopauzalnego (>= 12 nieprzerwanych miesięcy braku miesiączki bez zidentyfikowanej przyczyny innej niż menopauza) i nie została poddana chirurgicznej sterylizacji (usunięcie jajników i/lub macica)
  • Przykłady metod antykoncepcyjnych, których odsetek niepowodzeń wynosi < 1% rocznie, obejmują obustronne podwiązanie jajowodów, sterylizację męską, właściwe stosowanie hormonalnych środków antykoncepcyjnych hamujących owulację, wkładki wewnątrzmaciczne uwalniające hormony i wkładki wewnątrzmaciczne z miedzi
  • Wiarygodność abstynencji seksualnej należy oceniać w odniesieniu do czasu trwania badania klinicznego oraz preferowanego i zwyczajowego stylu życia pacjentki; okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne lub poowulacyjne) i odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji

• Dla mężczyzn: zgoda na zachowanie abstynencji (powstrzymanie się od współżycia heteroseksualnego) lub stosowanie środków antykoncepcyjnych oraz zgoda na powstrzymanie się od oddawania nasienia, zgodnie z poniższymi definicjami:

  • W przypadku partnerek w wieku rozrodczym mężczyźni muszą zachować abstynencję lub stosować prezerwatywę i dodatkową metodę antykoncepcji, co razem skutkuje odsetkiem niepowodzeń wynoszącym < 1% rocznie w okresie leczenia i przez co najmniej 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki guadecytabiny; mężczyźni muszą powstrzymać się od oddawania nasienia w tym samym okresie
  • W przypadku ciężarnych partnerek mężczyźni muszą zachować abstynencję lub stosować prezerwatywę w okresie leczenia i przez co najmniej 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki guadecytabiny, aby uniknąć narażenia zarodka
  • Wiarygodność abstynencji seksualnej należy oceniać w odniesieniu do czasu trwania badania klinicznego oraz preferowanego i zwyczajowego stylu życia pacjentki; okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne lub poowulacyjne) i odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji
• Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą mieć ujemny wynik testu z surowicy (minimalna czułość 25 IU/l lub równoważne jednostki ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej [HCG]) w ciągu 72 godzin przed rozpoczęciem podawania produktu badanego

Kryteria wyłączenia:

• Jakakolwiek aktywna historia znanej choroby autoimmunologicznej; osoby z bielactwem nabytym, cukrzycą typu 1, resztkową niedoczynnością tarczycy wymagającą hormonalnej terapii zastępczej lub stanami, których nie oczekuje się nawrotu w przypadku braku zewnętrznego czynnika wyzwalającego, mogą się zarejestrować
• Pacjenci z historią śródmiąższowej choroby płuc; pacjenci wymagający ciągłego dodatkowego tlenu są wykluczeni, aby uniknąć możliwych powikłań zapalenia płuc
• Historia idiopatycznego zwłóknienia płuc, organizującego się zapalenia płuc (np. zarostowe zapalenie oskrzelików), polekowego zapalenia płuc lub idiopatycznego zapalenia płuc
• Pacjenci, którzy aktywnie otrzymują jakąkolwiek inną terapię przeciwnowotworową
• Pacjenci z historią reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do HMA
• Pacjenci z rozpoznaniem ostrej białaczki szpikowej (AML) nietransformowanej z MDS lub transformowanej z MDS z > 30% blastów w szpiku kostnym lub krwinkach białych (WBC) > 25 x 10^3/L
• Pacjenci z krótką oczekiwaną długością życia (poniżej 3 miesięcy) z powodu chorób współistniejących innych niż MDS
• Kobiety karmiące piersią lub ciężarne (dodatni test ciążowy beta-ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej [B-hCG] w surowicy lub moczu)
• Pacjenci aktualnie nadużywający alkoholu lub narkotyków
• Pacjenci, którzy otrzymali leczenie badanym lekiem w ciągu 30 dni poprzedzających pierwszą dawkę badanego leku

• Pacjenci z niekontrolowaną współistniejącą chorobą, w tym między innymi trwającą lub czynną infekcją, objawową zastoinową niewydolnością serca, niestabilną dusznicą bolesną, niekontrolowaną arytmią serca lub chorobą psychiczną/sytuacjami społecznymi, które ograniczają zgodność z wymogami badania

  • Pacjenci z wcześniejszymi infekcjami muszą być bez gorączki przez >= 72 godziny i przyjmować wszystkie antybiotyki przed otrzymaniem badanego leku
  • U pacjentów, którzy otrzymywali antybiotyki dożylnie z powodu aktywnego zakażenia, przed rozpoczęciem badanego leczenia wymagany jest okres wypłukiwania wynoszący 14 dni (wyjątek: pacjenci z gorączką neutropeniczną, u których nie ustalono/udokumentowano etiologii zakaźnej)
  • Pacjenci poddawani przewlekłej profilaktyce przeciwdrobnoustrojowej (np. profilaktyka przeciwgrzybicza) mogą być włączone do badania pod warunkiem, że nie występuje aktywne zakażenie

• Pacjenci zakażeni wirusem zapalenia wątroby typu B, C lub ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV), chyba że otrzymują stabilne i skuteczne leczenie przeciwwirusowe

  • Poważna infekcja wymagająca doustnych lub dożylnych antybiotyków/leków przeciwgrzybiczych/przeciwwirusowych i/lub hospitalizacji w ciągu 28 dni przed badaniem przesiewowym
  • Kwalifikują się pacjenci przyjmujący profilaktycznie doustne antybiotyki, leki przeciwgrzybicze i przeciwwirusowe z powodu przedłużającej się neutropenii bez udokumentowanej infekcji
  • Pacjenci leczeni dożylnie antybiotykami z powodu gorączki neutropenicznej kwalifikują się, jeśli nie ustalono etiologii zakaźnej, a ostatnia dawka antybiotyków była >= 7 dni od cyklu 1, dzień 1
  • Pacjenci ze stanem wymagającym leczenia ogólnoustrojowego kortykosteroidami (odpowiednik > 10 mg prednizonu na dobę) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni od randomizacji. Wziewne lub miejscowe steroidy i steroidy zastępujące nadnercza w dawkach > 10 mg równoważnika prednizonu na dobę są dozwolone w przypadku braku niekontrolowanej choroby autoimmunologicznej
• Kryteria wykluczenia związane z lekami
• Wcześniejsze leczenie przeciwciałem terapeutycznym anty-PD-1 lub anty-PD-L1 lub środkami ukierunkowanymi na szlak
• Wcześniejsze leczenie lekami przeciwcytotoksycznymi związanymi z białkiem 4 związanym z limfocytami T (CTLA-4) (np. ipilimumab)
• Leczenie ogólnoustrojowymi środkami immunostymulującymi (w tym między innymi interferonem [IFN]-alfa lub interleukiną [IL]-2) w ciągu 6 tygodni lub pięciu okresów półtrwania leku (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) przed cyklem 1, dzień 1
• Leczenie jakimkolwiek badanym lekiem w ciągu 4 tygodni przed cyklem 1, dzień 1 (lub w ciągu pięciu okresów półtrwania badanego produktu, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy)
• Leczenie ogólnoustrojowymi lekami immunosupresyjnymi (w tym między innymi prednizonem, cyklofosfamidem, azatiopryną, metotreksatem, talidomidem i czynnikami martwicy nowotworu [anty-TNF]) w ciągu 2 tygodni przed cyklem 1, dzień 1
• Do badania mogą zostać włączeni pacjenci, którzy otrzymali krótkoterminowe, ogólnoustrojowe leki immunosupresyjne w małych dawkach
• Dozwolone jest stosowanie wziewnych kortykosteroidów i mineralokortykoidów (np. fludrokortyzonu) u pacjentów z niedociśnieniem ortostatycznym lub niedoczynnością kory nadnerczy
• Historia ciężkich reakcji alergicznych, anafilaktycznych lub innych reakcji nadwrażliwości na chimeryczne lub humanizowane przeciwciała lub białka fuzyjne
• Pacjenci po wcześniejszym allogenicznym przeszczepieniu szpiku kostnego lub po wcześniejszym przeszczepieniu narządu miąższowego