Guadecitabin és atezolizumab előrehaladott myelodysplasiás szindrómában vagy krónikus mielomonocitás leukémiában szenvedő betegek kezelésében, amely refrakter vagy kiújult

Bevételi kritériumok:

• I. fázis: előrehaladott MDS-ben szenvedő, terápiát igénylő felnőttek, akiket korábban azacitidinnel vagy decitabinnal kezeltek legalább 4 cikluson keresztül, és akikről úgy ítélték meg, hogy a terápia sikertelennek bizonyult a betegség progressziója miatt a Nemzetközi Munkacsoport (IWG) kritériumai alapján ("refrakter"), vagy elvesztették őket. korábban dokumentált válaszuk a terápiára ("relapszus")
• II. fázis: előrehaladott MDS-ben szenvedő, terápiát igénylő felnőtt betegek, akiket korábban azacitidinnel vagy decitabinnal kezeltek legalább 4 cikluson keresztül, és akikről úgy ítélték meg, hogy a terápia sikertelen volt a betegség IWG-kritériumok alapján történő progressziója ("refrakter") miatt, vagy elvesztették korábban dokumentált válaszukat a terápia ("visszaesett")

• Az MDS-t a következőképpen kell besorolni:

  • Közepes 1 kockázatú vagy magasabb kockázat a nemzetközi prognosztikai pontozási rendszer (IPSS) vagy a felülvizsgált IPSS szerint
  • Krónikus myelomonocytás leukémia (CMML)

• A vizsgálatba való bevonást megelőző 8 hét során az alanyoknak kiindulási csontvelő-vizsgálatot kell végezniük, amely magában foglalja a következők mindegyikét:

  • Citomorfológia a csontvelő-blasztok megerősítésére;
  • citogenetika; ÉS
  • Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) státusza 0-2
• Az alany képes megérteni és hajlandó betartani a protokollkövetelményeket és utasításokat
• Az alany aláírta és dátummal látta el a tájékozott beleegyezését
• Összes bilirubin (kivéve a Gilbert-szindrómát) = < 2,5-szerese a normál érték felső határának (ULN)
• Aszpartát aminotranszferáz (ALT) és alanin aminotranszferáz (AST) = < 3 x ULN
• Kreatinin = < 2,5 x ULN

• Fogamzóképes nők esetében: beleegyezzenek abba, hogy absztinensek maradnak (tartózkodjanak a heteroszexuális érintkezéstől), vagy olyan fogamzásgátló módszereket alkalmazzanak, amelyek évi 1% alatti sikertelenséget eredményeznek a kezelési időszak alatt és legalább 90 napig az utolsó atezolizumab adag után

  • Egy nő fogamzóképesnek minősül, ha posztmenarchealis, nem érte el a posztmenopauzális állapotot (>= 12 hónapos folyamatos amenorrhoea, a menopauzán kívül más azonosított ok nélkül), és nem esett át sebészeti sterilizáláson (petefészkek eltávolítása és/vagy méh)
  • Az évi 1% alatti sikertelenségi rátával rendelkező fogamzásgátló módszerek közé tartozik a kétoldali petevezeték lekötés, a férfi sterilizálás, az ovulációt gátló hormonális fogamzásgátlók megfelelő használata, a hormonleadó méhen belüli eszközök és a réz méhen belüli eszközök
  • A szexuális absztinencia megbízhatóságát a klinikai vizsgálat időtartama és a beteg preferált és szokásos életmódja alapján kell értékelni; az időszakos absztinencia (pl. naptári, ovulációs, tüneti vagy posztovulációs módszerek) és megvonása nem elfogadható fogamzásgátlási módszer

• Férfiak esetében: beleegyezés abba, hogy absztinens marad (tartózkodik a heteroszexuális érintkezéstől) vagy fogamzásgátló módszert alkalmaz, és beleegyezik, hogy tartózkodik a spermiumok adományozásától, az alábbiak szerint:

  • Fogamzóképes női partnerek esetén a férfiaknak absztinensnek kell maradniuk, vagy óvszert és kiegészítő fogamzásgátló módszert kell használniuk, amelyek együttesen évi 1%-nál kisebb sikertelenséget eredményeznek a kezelési időszak alatt és legalább 120 napig az utolsó guadecitabin adag után; a férfiaknak tartózkodniuk kell a spermaadástól ugyanebben az időszakban
  • Terhes női partner esetén a férfiaknak absztinensnek kell maradniuk, vagy óvszert kell használniuk a kezelés ideje alatt és legalább 30 napig az utolsó guadecitabin adag beadása után, hogy elkerüljék az embrió feltárását.
  • A szexuális absztinencia megbízhatóságát a klinikai vizsgálat időtartama és a beteg preferált és szokásos életmódja alapján kell értékelni; az időszakos absztinencia (pl. naptári, ovulációs, tüneti vagy posztovulációs módszerek) és megvonása nem elfogadható fogamzásgátlási módszer
• Fogamzóképes nőknél (WOCBP) negatív szérumtesztet (minimum 25 NE/L érzékenység vagy azzal egyenértékű humán koriongonadotropin [HCG] egység) kell elérnie a vizsgálati készítmény megkezdése előtt 72 órán belül.

Kizárási kritériumok:

• bármely ismert autoimmun betegség aktív anamnézisében; vitiligóban, 1-es típusú diabetes mellitusban, hormonpótlást igénylő maradék pajzsmirigy-alulműködésben, vagy külső kiváltó ok hiányában várhatóan nem kiújuló állapotokban szenvedő alanyok jelentkezhetnek.
• Olyan alanyok, akiknek a kórtörténetében intersticiális tüdőbetegség szerepel; a folyamatos kiegészítő oxigént igénylő betegeket kizárják a tüdőgyulladás lehetséges szövődményeinek elkerülése érdekében
• Az anamnézisben szereplő idiopátiás tüdőfibrózis, szerveződő tüdőgyulladás (pl. bronchiolitis obliterans), gyógyszer okozta tüdőgyulladás vagy idiopátiás tüdőgyulladás
• Olyan betegek, akik aktívan részesülnek bármilyen más rákellenes kezelésben
• Olyan betegek, akiknek a kórtörténetében a HMA-hoz hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonított allergiás reakciók fordultak elő
• Akut myeloid leukémia (AML) diagnózisa, amely nem transzformálódott MDS-ből, vagy MDS-ből transzformálódott, és több mint 30%-os csontvelői vagy fehérvérsejtszámmal (WBC) > 25 x 10^3/l
• Olyan betegek, akiknek várható élettartama rövid (kevesebb, mint 3 hónap) az MDS-től eltérő komorbiditás miatt
• Szoptató vagy terhes női alanyok (pozitív szérum vagy vizelet béta-humán koriongonadotropin [B-hCG] terhességi teszt)
• Jelenleg alkohollal vagy kábítószerrel visszaélő betegek
• Azok a betegek, akik a vizsgálati gyógyszer első adagját megelőző 30 napon belül vizsgálati gyógyszerrel kezeltek

• Kontrollálatlan inter-currens betegségben szenvedő betegek, többek között, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzésben, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenségben, az instabil angina pectorisban, a kontrollálatlan szívritmuszavarban vagy a pszichiátriai betegségben/társas helyzetekben, amelyek korlátozzák a vizsgálati követelményeknek való megfelelést

  • A korábban fertőzésben szenvedő betegeknek >= 72 órán át láztalannak kell lenniük, és be kell szedniük minden antibiotikumot a vizsgálati gyógyszer beadása előtt.
  • Azoknál a betegeknél, akik aktív fertőzés miatt intravénás antibiotikumot kaptak, 14 napos kiürülési időszakra van szükség a vizsgálati terápia megkezdése előtt (kivétel: lázas neutropeniában szenvedő betegek, akiknél nem állapítottak meg/dokumentált fertőző etiológiát)
  • Krónikus antimikrobiális profilaxisban részesülő betegek (pl. gombaellenes profilaxis) bevonható a vizsgálatba, feltéve, hogy nincs aktív fertőzés

• Hepatitis B-vel, C-vel vagy humán immundeficiencia vírussal (HIV) fertőzött betegek, kivéve, ha stabil és hatékony vírusellenes kezelésben részesülnek

  • Súlyos fertőzés, amely orális vagy intravénás antibiotikumot/gombaellenes/vírusellenes szert és/vagy kórházi kezelést igényel a szűrést megelőző 28 napon belül
  • Dokumentált fertőzés hiányában elhúzódó neutropenia miatt profilaktikus szájon át szedhető antibiotikumokat, gombaellenes szereket és vírusellenes szereket szedő betegek jogosultak.
  • Azok a betegek, akiket neutropéniás láz miatt intravénás antibiotikumokkal kezelnek, akkor jogosultak arra, ha nem állapítottak meg fertőző etiológiát, és az utolsó antibiotikum adag >= 7 nap volt az 1. ciklus 1. napjától számítva.
  • Olyan betegeknél, akiknél a randomizációt követő 14 napon belül szisztémás kezelést igényelnek kortikoszteroidok (> 10 mg prednizon egyenérték) vagy egyéb immunszuppresszív gyógyszeres kezelés. Kontrollálatlan autoimmun betegség hiányában megengedett az inhalációs vagy helyi szteroidok és a mellékvese-pótló szteroidok napi 10 mg prednizon-egyenérték feletti dózisa.
• A gyógyszeres kezeléssel kapcsolatos kizárási kritériumok
• Előzetes kezelés anti-PD-1 vagy anti-PD-L1 terápiás antitesttel vagy útvonal-célzó szerekkel
• Előzetes anticitotoxikus T-lymphocyte-asszociált protein 4 (CTLA-4) terápiás szerekkel (pl. ipilimumab)
• Kezelés szisztémás immunstimuláló szerekkel (beleértve, de nem kizárólagosan interferon [IFN]-alfát vagy interleukin [IL]-2-t) az 1. ciklus 1. napját megelőző 6 héten vagy a gyógyszer öt felezési idején belül (amelyik rövidebb)
• Kezelés bármely vizsgálati szerrel az 1. ciklus 1. napját megelőző 4 héten belül (vagy a vizsgálati készítmény öt felezési idején belül, attól függően, hogy melyik a hosszabb)
• Kezelés szisztémás immunszuppresszív gyógyszerekkel (beleértve, de nem kizárólagosan a prednizont, ciklofoszfamidot, azatioprint, metotrexátot, talidomidot és tumor nekrózis faktort [anti-TNF] szereket) az 1. ciklust megelőző 2 héten belül, az 1. napon
• Az akut, alacsony dózisú, szisztémás immunszuppresszív gyógyszeres kezelésben részesült betegek besorolhatók
• Az inhalációs kortikoszteroidok és mineralokortikoidok (pl. fludrokortizon) alkalmazása megengedett ortosztatikus hipotenzióban vagy mellékvesekéreg-elégtelenségben szenvedő betegeknél.
• Súlyos allergiás, anafilaxiás vagy egyéb túlérzékenységi reakciók a kórtörténetben kiméra vagy humanizált antitestekkel vagy fúziós fehérjékkel szemben
• Korábban allogén csontvelő-transzplantáción vagy szilárd szervátültetésen átesett betegek