Guadecitabin og Atezolizumab ved behandling av pasienter med avansert myelodysplastisk syndrom eller kronisk myelomonocytisk leukemi som er refraktær eller tilbakefallende

Inklusjonskriterier:

• Fase I: Voksne forsøkspersoner med avansert MDS som krever terapi som tidligere ble behandlet med enten azacitidin eller decitabin i minst 4 sykluser og ansett å ha mislykket terapi på grunn av sykdomsprogresjon ved bruk av International Working Group (IWG) kriterier ("refraktær") deres tidligere dokumenterte respons på terapien ("tilbakefallende")
• Fase II: Voksne forsøkspersoner med avansert MDS som krever terapi som tidligere ble behandlet med enten azacitidin eller decitabin i minst 4 sykluser og ansett å ha mislykket terapi på grunn av sykdomsprogresjon ved bruk av IWG-kriterier ("refraktær") eller miste sin tidligere dokumenterte respons på terapien ("tilbakefallende")

• MDS bør klassifiseres som:

  • Middels 1-risiko eller høyere risiko i henhold til det internasjonale prognostiske scoringssystemet (IPSS) eller revidert IPSS
  • Kronisk myelomonocytisk leukemi (CMML)

• I løpet av de 8 ukene før inkludering i studien, må forsøkspersonene ha en benmargsundersøkelse som inkluderer alt av følgende:

  • Cytomorfologi for å bekrefte benmargseksplosjoner;
  • Cytogenetikk; OG
  • Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) status 0-2
• Emnet er i stand til å forstå og er villig til å overholde protokollkrav og instruksjoner
• Subjektet har signert og datert informert samtykke
• Total bilirubin (bortsett fra Gilberts syndrom) =< 2,5 x øvre normalgrense (ULN)
• Aspartataminotransferase (ALT) og alaninaminotransferase (AST) =< 3 x ULN
• Kreatinin =< 2,5 x ULN

• For kvinner i fertil alder: avtale om å forbli avholdende (avstå fra heteroseksuelt samleie) eller bruke prevensjonsmetoder som resulterer i en sviktrate på < 1 % per år i behandlingsperioden og i minst 90 dager etter siste dose atezolizumab

  • En kvinne anses å være i fertil alder hvis hun er postmenarkeal, ikke har nådd en postmenopausal tilstand (>= 12 sammenhengende måneder med amenoré uten annen identifisert årsak enn overgangsalderen), og ikke har gjennomgått kirurgisk sterilisering (fjerning av eggstokker og/eller livmor)
  • Eksempler på prevensjonsmetoder med en feilrate på < 1 % per år inkluderer bilateral tubal ligering, mannlig sterilisering, riktig bruk av hormonelle prevensjonsmidler som hemmer eggløsning, hormonfrigjørende intrauterine enheter og kobber intrauterine enheter
  • Påliteligheten av seksuell avholdenhet bør vurderes i forhold til varigheten av den kliniske utprøvingen og den foretrukne og vanlige livsstilen til pasienten; periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske eller postovulasjonsmetoder) og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder

• For menn: avtale om å forbli avholdende (avstå fra heterofile samleie) eller bruke prevensjon, og avtale om å avstå fra å donere sæd, som definert nedenfor:

  • Med kvinnelige partnere i fertil alder, må menn forbli avholdende eller bruke kondom pluss en ekstra prevensjonsmetode som til sammen resulterer i en sviktrate på < 1 % per år i behandlingsperioden og i minst 120 dager etter siste dose guadecitabin; menn må avstå fra å donere sæd i samme periode
  • Med gravide kvinnelige partnere må menn forbli avholdende eller bruke kondom under behandlingsperioden og i minst 30 dager etter siste dose guadecitabin for å unngå å eksponere embryoet
  • Påliteligheten av seksuell avholdenhet bør vurderes i forhold til varigheten av den kliniske utprøvingen og den foretrukne og vanlige livsstilen til pasienten; periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske eller postovulasjonsmetoder) og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder
• Kvinner i fertil alder (WOCBP) må ha en negativ serumtest (minimumsfølsomhet 25 IE/L eller tilsvarende enheter humant koriongonadotropin [HCG]) innen 72 timer før oppstart av undersøkelsesproduktet

Ekskluderingskriterier:

• Enhver aktiv historie med en kjent autoimmun sykdom; forsøkspersoner med vitiligo, type 1 diabetes mellitus, gjenværende hypotyreose som krever hormonerstatning, eller tilstander som ikke forventes å gjenta seg i fravær av en ekstern trigger, har tillatelse til å registrere seg
• Personer med en historie med interstitiell lungesykdom; Pasienter som trenger kontinuerlig oksygentilskudd ekskluderes for å unngå mulige komplikasjoner fra pneumonitt
• Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende pneumonitt (f.eks. bronchiolitis obliterans), medikamentindusert pneumonitt eller idiopatisk pneumonitt
• Pasienter som aktivt mottar annen kreftbehandling
• Pasienter med en historie med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som HMA
• Pasienter med diagnosen akutt myeloid leukemi (AML) som ikke er transformert fra MDS eller transformert fra MDS med > 30 % blaster i benmarg eller hvite blodceller (WBC) > 25 x 10^3/L
• Pasienter med kort forventet levealder (mindre enn 3 måneder) på grunn av annen komorbiditet enn MDS
• Kvinnelige forsøkspersoner som ammer eller er gravide (positiv serum eller urin beta-humant koriongonadotropin [B-hCG] graviditetstest)
• Pasienter med nåværende alkohol- eller narkotikamisbruk
• Pasienter som har mottatt behandling med et undersøkelseslegemiddel innen 30 dager før første dose med studiemedisin

• Pasienter med ukontrollert interkurrent sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, ukontrollert hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav

  • Pasienter med tidligere infeksjoner må være afebrile i >= 72 timer og fullføre eventuelle antibiotika før de får studiemedisin
  • Hos pasienter som fikk IV-antibiotika for aktiv infeksjon, kreves det en utvaskingsperiode på 14 dager før oppstart av studiebehandling (unntak: pasienter med febril nøytropeni hvor ingen infeksiøs etiologi er fastslått/dokumentert)
  • Pasienter som får kronisk antimikrobiell profylaksebehandling (f. antifungal profylakse) kan inkluderes i studien forutsatt at det ikke er noen aktiv infeksjon

• Pasienter infisert med hepatitt B, C eller humant immunsviktvirus (HIV), med mindre de er på stabil og effektiv antiviral behandling

  • Alvorlig infeksjon som krever orale eller IV antibiotika/soppdrepende midler/antivirale midler og/eller sykehusinnleggelse innen 28 dager før screening
  • Pasienter på profylaktiske orale antibiotika, soppdrepende midler og antivirale midler på grunn av langvarig nøytropeni i fravær av dokumentert infeksjon er kvalifisert
  • Pasienter som behandles med IV-antibiotika for nøytropen feber, er kvalifisert dersom ingen smittsom etiologi ble bestemt og siste dose antibiotika var >= 7 dager fra syklus 1, dag 1
  • Pasienter med en tilstand som krever systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 10 mg daglig prednisonekvivalent) eller andre immunsuppressive medisiner innen 14 dager etter randomisering. Inhalerte eller topikale steroider og binyrerstatningssteroiddoser > 10 mg daglig prednisonekvivalent er tillatt i fravær av ukontrollert autoimmun sykdom
• Medisinrelaterte eksklusjonskriterier
• Tidligere behandling med anti-PD-1, eller anti-PD-L1 terapeutisk antistoff eller banemålrettede midler
• Tidligere behandling med anti-cytotoksiske T-lymfocytt-assosiert protein 4 (CTLA-4) terapeutiske midler (f.eks. ipilimumab)
• Behandling med systemiske immunstimulerende midler (inkludert men ikke begrenset til interferon [IFN]-alfa eller interleukin [IL]-2) innen 6 uker eller fem halveringstider av legemidlet (avhengig av hva som er kortest) før syklus 1, dag 1
• Behandling med et hvilket som helst undersøkelsesmiddel innen 4 uker før syklus 1, dag 1 (eller innen fem halveringstider av undersøkelsesproduktet, avhengig av hva som er lengst)
• Behandling med systemiske immunsuppressive medisiner (inkludert men ikke begrenset til prednison, cyklofosfamid, azatioprin, metotreksat, thalidomid og antitumornekrosefaktor [anti-TNF]-midler) innen 2 uker før syklus 1, dag 1
• Pasienter som har fått akutte, lavdose, systemiske immunsuppressive medisiner kan bli registrert
• Bruk av inhalerte kortikosteroider og mineralokortikoider (f.eks. fludrokortison) for pasienter med ortostatisk hypotensjon eller binyrebarksvikt er tillatt
• Anamnese med alvorlige allergiske, anafylaktiske eller andre overfølsomhetsreaksjoner mot kimære eller humaniserte antistoffer eller fusjonsproteiner
• Pasienter med tidligere allogen benmargstransplantasjon eller tidligere solid organtransplantasjon