Guadecitabin a atezolizumab v léčbě pacientů s pokročilým myelodysplastickým syndromem nebo chronickou myelomonocytární leukémií, která je refrakterní nebo s relapsem

Kritéria pro zařazení:

• Fáze I: Dospělí jedinci s pokročilým MDS vyžadující terapii, kteří byli dříve léčeni buď azacitidinem nebo decitabinem po dobu alespoň 4 cyklů a u nichž se má za to, že léčba selhala v důsledku progrese onemocnění podle kritérií International Working Group (IWG) ("refrakterní") nebo ztráty jejich dříve zdokumentovaná odpověď na terapii ("relaps")
• Fáze II: Dospělí jedinci s pokročilým MDS vyžadující terapii, kteří byli dříve léčeni buď azacitidinem nebo decitabinem po dobu alespoň 4 cyklů a u nichž se má za to, že léčba selhala v důsledku progrese onemocnění podle kritérií IWG ("refrakterní") nebo ztráty dříve zdokumentované odpovědi na terapie ("relaps")

• MDS by měl být klasifikován jako:

  • Střední 1 riziko nebo vyšší riziko podle mezinárodního prognostického skórovacího systému (IPSS) nebo revidovaného IPSS
  • Chronická myelomonocytární leukémie (CMML)

• Během 8 týdnů před zařazením do studie musí mít subjekty základní vyšetření kostní dřeně zahrnující všechny následující:

  • Cytomorfologie k potvrzení blastů kostní dřeně;
  • cytogenetika; A
  • Stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• Subjekt je schopen porozumět požadavkům a pokynům protokolu a ochoten je dodržovat
• Subjekt podepsal a datoval informovaný souhlas
• Celkový bilirubin (kromě Gilbertova syndromu) =< 2,5 x horní hranice normy (ULN)
• Aspartátaminotransferáza (ALT) a alaninaminotransferáza (AST) =< 3 x ULN
• Kreatinin =< 2,5 x ULN

• Pro ženy ve fertilním věku: souhlas s tím, že zůstanou abstinují (zdrží se heterosexuálního styku) nebo budou používat antikoncepční metody, které vedou k míře selhání < 1 % ročně během období léčby a po dobu nejméně 90 dnů po poslední dávce atezolizumabu

  • Žena je považována za ženu v plodném věku, pokud je postmenarcheální, nedosáhla postmenopauzálního stavu (>= 12 nepřetržitých měsíců amenorey bez jiné identifikované příčiny než menopauzy) a neprodělala chirurgickou sterilizaci (odstranění vaječníků a/nebo děloha)
  • Příklady antikoncepčních metod s mírou selhání < 1 % za rok zahrnují bilaterální podvázání vejcovodů, mužskou sterilizaci, správné používání hormonální antikoncepce, která inhibuje ovulaci, nitroděložní tělíska uvolňující hormony a měděná nitroděložní tělíska.
  • Spolehlivost sexuální abstinence by měla být hodnocena ve vztahu k délce klinické studie a preferovanému a obvyklému životnímu stylu pacienta; periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální nebo postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce

• Pro muže: souhlas zůstat abstinent (zdržet se heterosexuálního styku) nebo používat antikoncepční opatření a souhlas zdržet se darování spermatu, jak je definováno níže:

  • U partnerek ve fertilním věku musí muži zůstat abstinenti nebo používat kondom a další antikoncepční metodu, které společně vedou k míře selhání < 1 % ročně během období léčby a po dobu nejméně 120 dnů po poslední dávce guadecitabinu; muži se musí během stejného období zdržet darování spermatu
  • U těhotných partnerek musí muži během léčebného období a nejméně 30 dnů po poslední dávce guadecitabinu zůstat abstinovat nebo používat kondom, aby se zabránilo odhalení embrya
  • Spolehlivost sexuální abstinence by měla být hodnocena ve vztahu k délce klinické studie a preferovanému a obvyklému životnímu stylu pacienta; periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální nebo postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce
• Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí mít negativní sérový test (minimální citlivost 25 IU/L nebo ekvivalentní jednotky lidského choriového gonadotropinu [HCG]) do 72 hodin před zahájením zkoušeného přípravku

Kritéria vyloučení:

• Jakákoli aktivní historie známého autoimunitního onemocnění; mohou se zapsat jedinci s vitiligem, diabetes mellitus 1. typu, reziduální hypotyreózou vyžadující hormonální substituci nebo stavy, u kterých se neočekává jejich opakování při absenci vnějšího spouštěče
• Subjekty s anamnézou intersticiálního plicního onemocnění; pacienti vyžadující nepřetržitý přísun kyslíku jsou vyloučeni, aby se předešlo možným komplikacím pneumonitidy
• Idiopatická plicní fibróza v anamnéze, organizující se pneumonitida (např. bronchiolitis obliterans), poléková pneumonitida nebo idiopatická pneumonitida
• Pacienti, kteří aktivně dostávají jakoukoli jinou protinádorovou léčbu
• Pacienti s anamnézou alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako HMA
• Pacienti s diagnózou akutní myeloidní leukémie (AML) netransformovaní z MDS nebo transformovaní z MDS s > 30 % blastů v kostní dřeni nebo bílých krvinkách (WBC) > 25 x 10^3/l
• Pacienti s krátkou očekávanou délkou života (méně než 3 měsíce) kvůli jiné komorbiditě než MDS
• Kojící nebo těhotné ženy (pozitivní těhotenský test na beta-lidský choriový gonadotropin [B-hCG] v séru nebo moči)
• Pacienti se současným zneužíváním alkoholu nebo drog
• Pacienti, kteří byli léčeni hodnoceným lékem během 30 dnů před první dávkou studovaného léku

• Pacienti s nekontrolovaným interkurentním onemocněním, včetně, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatického městnavého srdečního selhání, nestabilní anginy pectoris, nekontrolované srdeční arytmie nebo psychiatrických onemocnění/sociálních situací, které by omezovaly dodržování požadavků studie

  • Pacienti s předchozí infekcí musí být afebrilní po dobu >= 72 hodin a před podáním studovaného léku musí absolvovat všechna antibiotika
  • U pacientů, kteří dostávali IV antibiotika pro aktivní infekci, je před zahájením studijní terapie vyžadována 14denní vymývací perioda (výjimka: pacienti s febrilní neutropenií, u kterých nebyla stanovena/doložena žádná infekční etiologie)
  • Pacienti, kteří dostávají chronickou antimikrobiální profylaxi (např. antimykotická profylaxe) může být zahrnuta do studie za předpokladu, že neexistuje aktivní infekce

• Pacienti infikovaní hepatitidou B, C nebo virem lidské imunodeficience (HIV), pokud nejsou na stabilní a účinné antivirové léčbě

  • Závažná infekce vyžadující perorální nebo IV antibiotika/antimykotika/antivirotika a/nebo hospitalizaci během 28 dnů před screeningem
  • Pacienti užívající profylaktická perorální antibiotika, antimykotika a antivirotika v důsledku prodloužené neutropenie při absenci prokázané infekce jsou způsobilí
  • Pacienti, kteří jsou léčeni IV antibiotiky na neutropenickou horečku, jsou způsobilí, pokud nebyla zjištěna žádná infekční etiologie a poslední dávka antibiotik byla >= 7 dní od cyklu 1, den 1
  • Pacienti se stavem vyžadujícím systémovou léčbu buď kortikosteroidy (> 10 mg ekvivalentu prednisonu denně) nebo jinými imunosupresivními léky do 14 dnů od randomizace. Inhalační nebo topické steroidy a adrenální substituční steroidní dávky > 10 mg denního ekvivalentu prednisonu jsou povoleny při absenci nekontrolovaného autoimunitního onemocnění
• Kritéria vyloučení související s medikací
• Předchozí léčba anti-PD-1 nebo anti-PD-L1 terapeutickou protilátkou nebo látkami cílícími na dráhu
• Předchozí léčba anticytotoxickými terapeutickými činidly s proteinem 4 spojeným s T-lymfocyty (CTLA-4) (např. ipilimumab)
• Léčba systémovými imunostimulačními látkami (včetně, ale bez omezení na interferon [IFN]-alfa nebo interleukin [IL]-2) během 6 týdnů nebo pěti poločasů léčiva (podle toho, co je kratší) před cyklem 1, den 1
• Léčba jakýmkoliv hodnoceným přípravkem během 4 týdnů před cyklem 1, dne 1 (nebo během pěti poločasů zkoušeného přípravku, podle toho, co je delší)
• Léčba systémovými imunosupresivními léky (včetně mimo jiné prednisonu, cyklofosfamidu, azathioprinu, methotrexátu, thalidomidu a látek proti nádorovému nekrotickému faktoru [anti-TNF]) během 2 týdnů před cyklem 1, den 1
• Mohou být zařazeni pacienti, kteří dostávali akutní, nízké dávky, systémová imunosupresiva
• Použití inhalačních kortikosteroidů a mineralokortikoidů (např. fludrokortizon) u pacientů s ortostatickou hypotenzí nebo adrenokortikální insuficiencí je povoleno
• Závažné alergické, anafylaktické nebo jiné reakce z přecitlivělosti na chimérické nebo humanizované protilátky nebo fúzní proteiny v anamnéze
• Pacienti s předchozí alogenní transplantací kostní dřeně nebo předchozí transplantací pevných orgánů