La guadécitabine et l'atezolizumab dans le traitement des patients atteints d'un syndrome myélodysplasique avancé ou d'une leucémie myélomonocytaire chronique réfractaire ou en rechute

Critère d'intégration:

• Phase I : Sujets adultes atteints d'un SMD avancé nécessitant un traitement qui ont déjà été traités avec de l'azacitidine ou de la décitabine pendant au moins 4 cycles et considérés comme ayant échoué au traitement en raison de la progression de la maladie selon les critères de l'International Working Group (IWG) (« réfractaires ») ou ayant perdu leur réponse précédemment documentée à la thérapie (« rechute »)
• Phase II : Sujets adultes atteints de SMD avancé nécessitant un traitement qui ont déjà été traités avec de l'azacitidine ou de la décitabine pendant au moins 4 cycles et considérés comme ayant échoué au traitement en raison de la progression de la maladie selon les critères de l'IWG (« réfractaire ») ou de la perte de leur réponse précédemment documentée à la thérapie ("rechute")

• Les MDS doivent être classés comme :

  • Risque intermédiaire 1 ou risque plus élevé selon le système international de notation pronostique (IPSS) ou IPSS révisé
  • Leucémie myélomonocytaire chronique (LMMC)

• Au cours des 8 semaines précédant l'inclusion dans l'étude, les sujets doivent subir un examen de base de la moelle osseuse comprenant tous les éléments suivants :

  • Cytomorphologie pour confirmer les blastes de moelle osseuse ;
  • Cytogénétique; ET
  • Statut ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0-2
• Le sujet est capable de comprendre et disposé à se conformer aux exigences et aux instructions du protocole
• Le sujet a signé et daté un consentement éclairé
• Bilirubine totale (sauf pour le syndrome de Gilbert) =< 2,5 x limite supérieure de la normale (LSN)
• Aspartate aminotransférase (ALT) et alanine aminotransférase (AST) = < 3 x LSN
• Créatinine =< 2,5 x LSN

• Pour les femmes en âge de procréer : accord pour rester abstinent (s'abstenir de rapports hétérosexuels) ou utiliser des méthodes contraceptives entraînant un taux d'échec < 1 % par an pendant la période de traitement et pendant au moins 90 jours après la dernière dose d'atezolizumab

  • Une femme est considérée comme étant en âge de procréer si elle est ménarchée, n'a pas atteint un état postménopausique (>= 12 mois continus d'aménorrhée sans cause identifiée autre que la ménopause), et n'a pas subi de stérilisation chirurgicale (ablation des ovaires et/ou utérus)
  • Les exemples de méthodes contraceptives avec un taux d'échec < 1 % par an comprennent la ligature bilatérale des trompes, la stérilisation masculine, l'utilisation appropriée de contraceptifs hormonaux qui inhibent l'ovulation, les dispositifs intra-utérins libérant des hormones et les dispositifs intra-utérins en cuivre
  • La fiabilité de l'abstinence sexuelle doit être évaluée par rapport à la durée de l'essai clinique et au style de vie préféré et habituel du patient ; l'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques ou post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables

• Pour les hommes : accord de rester abstinent (s'abstenir de rapports hétérosexuels) ou d'utiliser des moyens contraceptifs, et accord de s'abstenir de donner du sperme, tel que défini ci-dessous :

  • Avec des partenaires féminines en âge de procréer, les hommes doivent rester abstinents ou utiliser un préservatif plus une méthode contraceptive supplémentaire qui, ensemble, entraînent un taux d'échec < 1 % par an pendant la période de traitement et pendant au moins 120 jours après la dernière dose de guadécitabine ; les hommes doivent s'abstenir de donner du sperme pendant cette même période
  • Avec des partenaires féminines enceintes, les hommes doivent rester abstinents ou utiliser un préservatif pendant la période de traitement et pendant au moins 30 jours après la dernière dose de guadécitabine pour éviter d'exposer l'embryon
  • La fiabilité de l'abstinence sexuelle doit être évaluée par rapport à la durée de l'essai clinique et au style de vie préféré et habituel du patient ; l'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques ou post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables
• Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent avoir un test sérique négatif (sensibilité minimale 25 UI/L ou unités équivalentes de gonadotrophine chorionique humaine [HCG]) dans les 72 heures avant le début du produit expérimental

Critère d'exclusion:

• Toute histoire active d'une maladie auto-immune connue ; les sujets atteints de vitiligo, de diabète sucré de type 1, d'hypothyroïdie résiduelle nécessitant un remplacement hormonal ou d'affections qui ne devraient pas se reproduire en l'absence d'un déclencheur externe sont autorisés à s'inscrire
• Sujets ayant des antécédents de maladie pulmonaire interstitielle ; les patients nécessitant de l'oxygène supplémentaire continu sont exclus pour éviter d'éventuelles complications d'une pneumonite
• Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, de pneumonie organisée (par exemple, bronchiolite oblitérante), de pneumonie d'origine médicamenteuse ou de pneumonie idiopathique
• Patients recevant activement tout autre traitement anticancéreux
• Patients ayant des antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire aux HMA
• Patients ayant reçu un diagnostic de leucémie myéloïde aiguë (LMA) non transformée à partir d'un SMD ou transformée à partir d'un SMD avec > 30 % de blastes dans la moelle osseuse ou des globules blancs (WBC) > 25 x 10^3/L
• Patients ayant une courte espérance de vie (moins de 3 mois) en raison d'une comorbidité autre que le SMD
• Sujets féminins qui allaitent ou enceintes (test de grossesse sérique ou urinaire positif à la bêta-gonadotrophine chorionique humaine [B-hCG])
• Patients souffrant actuellement d'abus d'alcool ou de drogues
• Patients ayant reçu un traitement avec un médicament expérimental dans les 30 jours précédant la première dose du médicament à l'étude

• Patients atteints d'une maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque non contrôlée ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude

  • Les patients ayant des infections antérieures doivent être afébriles pendant> = 72 heures et avoir terminé tous les antibiotiques avant de recevoir le médicament à l'étude
  • Chez les patients ayant reçu des antibiotiques IV pour une infection active, une période de sevrage de 14 jours est nécessaire avant le début du traitement à l'étude (exception : patients atteints de neutropénie fébrile chez qui aucune étiologie infectieuse n'a été déterminée/documentée)
  • Les patients recevant un traitement prophylactique antimicrobien chronique (par ex. prophylaxie antifongique) peuvent être inclus dans l'étude à condition qu'il n'y ait pas d'infection active

• Patients infectés par l'hépatite B, C ou le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), sauf s'ils sont sous traitement antiviral stable et efficace

  • Infection grave nécessitant des antibiotiques / antifongiques / antiviraux oraux ou IV et / ou une hospitalisation dans les 28 jours précédant le dépistage
  • Les patients sous antibiotiques oraux prophylactiques, antifongiques et antiviraux en raison d'une neutropénie prolongée en l'absence d'infection documentée sont éligibles
  • Les patients qui sont traités avec des antibiotiques IV pour la fièvre neutropénique sont éligibles si aucune étiologie infectieuse n'a été déterminée et la dernière dose d'antibiotiques était >= 7 jours à partir du cycle 1, jour 1
  • Patients présentant une affection nécessitant un traitement systémique avec des corticostéroïdes (> 10 mg d'équivalent prednisone par jour) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours suivant la randomisation. Les stéroïdes inhalés ou topiques et les doses de stéroïdes de remplacement surrénalien > 10 mg d'équivalent quotidien de prednisone sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune non contrôlée
• Critères d'exclusion liés aux médicaments
• Traitement antérieur avec des anticorps thérapeutiques anti-PD-1 ou anti-PD-L1 ou des agents ciblant la voie
• Traitement antérieur avec des agents thérapeutiques anti-cytotoxiques de la protéine 4 associée aux lymphocytes T (CTLA-4) (par ex. ipilimumab)
• Traitement avec des agents immunostimulants systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, l'interféron [IFN]-alpha ou l'interleukine [IL]-2) dans les 6 semaines ou cinq demi-vies du médicament (selon la plus courte) avant le cycle 1, jour 1
• Traitement avec tout agent expérimental dans les 4 semaines précédant le cycle 1, jour 1 (ou dans les cinq demi-vies du produit expérimental, selon la plus longue)
• Traitement avec des médicaments immunosuppresseurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, la prednisone, le cyclophosphamide, l'azathioprine, le méthotrexate, la thalidomide et les agents anti-facteur de nécrose tumorale [anti-TNF]) dans les 2 semaines précédant le cycle 1, jour 1
• Les patients qui ont reçu des médicaments immunosuppresseurs systémiques aigus à faible dose peuvent être inscrits
• L'utilisation de corticostéroïdes inhalés et de minéralocorticoïdes (par exemple, fludrocortisone) pour les patients souffrant d'hypotension orthostatique ou d'insuffisance corticosurrénalienne est autorisée
• Antécédents de réactions allergiques, anaphylactiques ou autres réactions d'hypersensibilité graves aux anticorps chimériques ou humanisés ou aux protéines de fusion
• Patients ayant déjà subi une allogreffe de moelle osseuse ou une greffe d'organe solide