Guadecitabina e Atezolizumabe no Tratamento de Pacientes com Síndrome Mielodisplásica Avançada ou Leucemia Mielomonocítica Crônica Refratária ou Recidivante

Critério de inclusão:

• Fase I: Indivíduos adultos com SMD avançada que requerem terapia que foram previamente tratados com azacitidina ou decitabina por pelo menos 4 ciclos e considerados como tendo falhado na terapia devido à progressão da doença usando os critérios do International Working Group (IWG) ("refratário") ou perdendo sua resposta previamente documentada à terapia ("recaída")
• Fase II: Indivíduos adultos com SMD avançada que requerem terapia que foram previamente tratados com azacitidina ou decitabina por pelo menos 4 ciclos e considerados como tendo falhado na terapia devido à progressão da doença usando critérios IWG ("refratários") ou perdendo sua resposta previamente documentada a a terapia ("recaída")

• A MDS deve ser classificada como:

  • Risco intermediário 1 ou maior de acordo com o sistema internacional de pontuação de prognóstico (IPSS) ou IPSS revisado
  • Leucemia mielomonocítica crônica (CMML)

• Durante as 8 semanas anteriores à inclusão no estudo, os indivíduos devem fazer um exame de base da medula óssea, incluindo todos os seguintes:

  • Citomorfologia para confirmar blastos de medula óssea;
  • Citogenética; E
  • Status do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• O sujeito é capaz de entender e está disposto a cumprir os requisitos e instruções do protocolo
• O sujeito assinou e datou o consentimento informado
• Bilirrubina total (exceto para síndrome de Gilbert) = < 2,5 x limite superior do normal (LSN)
• Aspartato aminotransferase (ALT) e alanina aminotransferase (AST) = < 3 x LSN
• Creatinina = < 2,5 x LSN

• Para mulheres com potencial para engravidar: concordância em permanecer abstinente (abster-se de relações heterossexuais) ou usar métodos contraceptivos que resultem em uma taxa de falha < 1% ao ano durante o período de tratamento e por pelo menos 90 dias após a última dose de atezolizumabe

  • Uma mulher é considerada em idade fértil se ela é pós-menarca, não atingiu um estado pós-menopausa (>= 12 meses contínuos de amenorréia sem causa identificada além da menopausa) e não foi submetida a esterilização cirúrgica (remoção de ovários e/ou útero)
  • Exemplos de métodos anticoncepcionais com taxa de falha < 1% ao ano incluem laqueadura bilateral de trompas, esterilização masculina, uso adequado de anticoncepcionais hormonais que inibem a ovulação, dispositivos intrauterinos liberadores de hormônios e dispositivos intrauterinos de cobre
  • A confiabilidade da abstinência sexual deve ser avaliada em relação à duração do ensaio clínico e ao estilo de vida preferido e usual do paciente; abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos ou pós-ovulação) e retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis

• Para homens: concordância em permanecer abstinente (abster-se de relações heterossexuais) ou usar métodos contraceptivos, e concordância em não doar esperma, conforme definido abaixo:

  • Com parceiras com potencial para engravidar, os homens devem permanecer abstinentes ou usar preservativo mais um método contraceptivo adicional que juntos resultem em uma taxa de falha < 1% ao ano durante o período de tratamento e por pelo menos 120 dias após a última dose de guadecitabina; os homens devem abster-se de doar esperma durante este mesmo período
  • Com parceiras grávidas, os homens devem permanecer abstinentes ou usar preservativo durante o período de tratamento e por pelo menos 30 dias após a última dose de guadecitabina para evitar a exposição do embrião
  • A confiabilidade da abstinência sexual deve ser avaliada em relação à duração do ensaio clínico e ao estilo de vida preferido e usual do paciente; abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos ou pós-ovulação) e retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis
• Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem ter um teste de soro negativo (sensibilidade mínima de 25 UI/L ou unidades equivalentes de gonadotrofina coriônica humana [HCG]) dentro de 72 horas antes do início do produto experimental

Critério de exclusão:

• Qualquer história ativa de uma doença autoimune conhecida; indivíduos com vitiligo, diabetes mellitus tipo 1, hipotireoidismo residual que requer reposição hormonal ou condições que não se espera que repitam na ausência de um desencadeador externo podem se inscrever
• Indivíduos com histórico de doença pulmonar intersticial; pacientes que necessitam de oxigênio suplementar contínuo são excluídos para evitar possíveis complicações de pneumonite
• História de fibrose pulmonar idiopática, pneumonite em organização (por exemplo, bronquiolite obliterante), pneumonite induzida por drogas ou pneumonite idiopática
• Pacientes que estão recebendo ativamente qualquer outra terapia anticancerígena
• Pacientes com histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante aos HMAs
• Pacientes com diagnóstico de leucemia mielóide aguda (LMA) não transformada de MDS ou transformada de MDS com > 30% de blastos na medula óssea ou glóbulos brancos (WBC) > 25 x 10^3/L
• Pacientes com expectativa de vida curta (menos de 3 meses) devido a comorbidade diferente da SMD
• Indivíduos do sexo feminino que estão amamentando ou grávidas (teste de gravidez positivo para beta-gonadotrofina coriônica humana [B-hCG] no soro ou na urina)
• Pacientes com abuso atual de álcool ou drogas
• Pacientes que receberam tratamento com um medicamento experimental nos 30 dias anteriores à primeira dose do medicamento do estudo

• Pacientes com doença intercorrente descontrolada, incluindo, mas não se limitando a, infecção ativa ou em curso, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina de peito instável, arritmia cardíaca descontrolada ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo

  • Pacientes com infecções prévias devem estar afebris por >= 72 horas e completaram todos os antibióticos antes de receber o medicamento do estudo
  • Em pacientes que receberam antibióticos IV para infecção ativa, é necessário um período de washout de 14 dias antes de iniciar a terapia do estudo (exceção: pacientes com neutropenia febril nos quais nenhuma etiologia infecciosa foi determinada/documentada)
  • Pacientes recebendo terapia profilática antimicrobiana crônica (por exemplo, profilaxia antifúngica) podem ser incluídos no estudo, desde que não haja infecção ativa

• Pacientes infectados com hepatite B, C ou vírus da imunodeficiência humana (HIV), a menos que estejam em tratamento antiviral estável e eficaz

  • Infecção grave que requer antibióticos/antifúngicos/antivirais orais ou intravenosos e/ou hospitalização nos 28 dias anteriores à triagem
  • Pacientes em uso profilático de antibióticos orais, antifúngicos e antivirais devido à neutropenia prolongada na ausência de infecção documentada são elegíveis
  • Pacientes tratados com antibióticos IV para febre neutropênica são elegíveis se nenhuma etiologia infecciosa foi determinada e a última dose de antibióticos foi >= 7 dias do ciclo 1, dia 1
  • Pacientes com uma condição que requer tratamento sistêmico com corticosteróides (> 10 mg diários de prednisona equivalente) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias após a randomização. Esteroides inalatórios ou tópicos e doses de esteroides de reposição adrenal > 10 mg diários equivalentes à prednisona são permitidos na ausência de doença autoimune não controlada
• Critérios de exclusão relacionados a medicamentos
• Tratamento prévio com anticorpo terapêutico anti-PD-1 ou anti-PD-L1 ou agentes direcionados à via
• Tratamento prévio com agentes terapêuticos anticitotóxicos da proteína 4 associada a linfócitos T (CTLA-4) (por exemplo, ipilimumabe)
• Tratamento com agentes imunoestimuladores sistêmicos (incluindo, entre outros, interferon [IFN]-alfa ou interleucina [IL]-2) dentro de 6 semanas ou cinco meias-vidas da droga (o que for mais curto) antes do ciclo 1, dia 1
• Tratamento com qualquer agente experimental dentro de 4 semanas antes do ciclo 1, dia 1 (ou dentro de cinco meias-vidas do produto experimental, o que for mais longo)
• Tratamento com medicamentos imunossupressores sistêmicos (incluindo, entre outros, prednisona, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida e agentes antifator de necrose tumoral [anti-TNF]) dentro de 2 semanas antes do ciclo 1, dia 1
• Pacientes que receberam medicamentos imunossupressores sistêmicos agudos e de baixa dosagem podem ser inscritos
• O uso de corticosteroides inalatórios e mineralocorticóides (por exemplo, fludrocortisona) para pacientes com hipotensão ortostática ou insuficiência adrenocortical é permitido
• História de reações alérgicas graves, anafiláticas ou outras reações de hipersensibilidade a anticorpos quiméricos ou humanizados ou proteínas de fusão
• Pacientes com transplante alogênico de medula óssea ou transplante de órgão sólido prévio