Guadecitabine en atezolizumab bij de behandeling van patiënten met gevorderd myelodysplastisch syndroom of chronische myelomonocytaire leukemie die refractair of recidiverend is

Inclusiecriteria:

• Fase I: volwassen proefpersonen met MDS in een gevorderd stadium die therapie nodig hadden en die eerder werden behandeld met azacitidine of decitabine gedurende ten minste 4 cycli en waarvan werd aangenomen dat de therapie niet geslaagd was vanwege progressie van de ziekte op basis van criteria van de International Working Group (IWG) ("refractair") of verliezen hun eerder gedocumenteerde reactie op de therapie ("teruggevallen")
• Fase II: volwassen proefpersonen met MDS in een gevorderd stadium die therapie nodig hadden en die eerder werden behandeld met azacitidine of decitabine gedurende ten minste 4 cycli en waarvan werd aangenomen dat de therapie niet was geslaagd vanwege progressie van de ziekte met behulp van IWG-criteria ("refractair") of het verlies van hun eerder gedocumenteerde respons op de therapie ("teruggevallen")

• MDS moet worden geclassificeerd als:

  • Gemiddeld 1-risico of hoger risico volgens het internationale prognostische scoresysteem (IPSS) of herziene IPSS
  • Chronische myelomonocytische leukemie (CMML)

• Gedurende de 8 weken voorafgaand aan opname in het onderzoek, moeten de proefpersonen een basislijn beenmergonderzoek ondergaan, inclusief al het volgende:

  • Cytomorfologie om beenmergontploffingen te bevestigen;
  • Cytogenetica; EN
  • Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) status 0-2
• De proefpersoon is in staat de protocolvereisten en instructies te begrijpen en is bereid deze na te leven
• Proefpersoon heeft geïnformeerde toestemming ondertekend en gedateerd
• Totaal bilirubine (behalve voor het syndroom van Gilbert) =< 2,5 x bovengrens van normaal (ULN)
• Aspartaataminotransferase (ALAT) en alanineaminotransferase (AST) =< 3 x ULN
• Creatinine =< 2,5 x ULN

• Voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd: afspraak om onthouding te blijven (afzien van heteroseksuele gemeenschap) of anticonceptiemethoden te gebruiken die resulteren in een faalpercentage van < 1% per jaar tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 90 dagen na de laatste dosis atezolizumab

  • Een vrouw wordt geacht zwanger te kunnen worden als zij postmenarchaal is, geen postmenopauzale toestand heeft bereikt (>= 12 ononderbroken maanden amenorroe zonder andere oorzaak dan de menopauze) en geen chirurgische sterilisatie heeft ondergaan (verwijdering van eierstokken en/of baarmoeder)
  • Voorbeelden van anticonceptiemethoden met een faalpercentage van < 1% per jaar zijn onder meer bilaterale afbinding van de eileiders, mannelijke sterilisatie, correct gebruik van hormonale anticonceptiva die de ovulatie remmen, hormoonafgevende spiraaltjes en koperspiraaltjes
  • De betrouwbaarheid van seksuele onthouding moet worden beoordeeld in relatie tot de duur van de klinische proef en de gewenste en gebruikelijke levensstijl van de patiënt; periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische of post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden

• Voor mannen: akkoord om onthouding te blijven (afzien van heteroseksuele gemeenschap) of anticonceptie te gebruiken, en akkoord om af te zien van het doneren van sperma, zoals hieronder gedefinieerd:

  • Bij vrouwelijke partners die zwanger kunnen worden, moeten mannen abstinent blijven of een condoom gebruiken plus een aanvullende anticonceptiemethode die samen resulteren in een faalpercentage van < 1% per jaar tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 120 dagen na de laatste dosis guadecitabine; mannen moeten gedurende dezelfde periode afzien van het doneren van sperma
  • Bij zwangere vrouwelijke partners moeten mannen zich onthouden of een condoom gebruiken tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 30 dagen na de laatste dosis guadecitabine om blootstelling van het embryo te voorkomen
  • De betrouwbaarheid van seksuele onthouding moet worden beoordeeld in relatie tot de duur van de klinische proef en de gewenste en gebruikelijke levensstijl van de patiënt; periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische of post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moeten een negatieve serumtest hebben (minimale gevoeligheid 25 IE/L of equivalente eenheden humaan choriongonadotrofine [HCG]) binnen 72 uur voorafgaand aan de start van het onderzoeksproduct

Uitsluitingscriteria:

• Elke actieve voorgeschiedenis van een bekende auto-immuunziekte; patiënten met vitiligo, diabetes mellitus type 1, resterende hypothyreoïdie die hormoonvervanging vereist, of aandoeningen waarvan niet wordt verwacht dat ze terugkeren bij afwezigheid van een externe trigger, mogen inschrijven
• Proefpersonen met een voorgeschiedenis van interstitiële longziekte; patiënten die continue aanvullende zuurstof nodig hebben, worden uitgesloten om mogelijke complicaties door pneumonitis te voorkomen
• Geschiedenis van idiopathische longfibrose, organiserende pneumonitis (bijv. Bronchiolitis obliterans), door geneesmiddelen veroorzaakte pneumonitis of idiopathische pneumonitis
• Patiënten die actief een andere behandeling tegen kanker krijgen
• Patiënten met een voorgeschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als HMA's
• Patiënten met een diagnose van acute myeloïde leukemie (AML) niet getransformeerd van MDS of getransformeerd van MDS met > 30% blasten in beenmerg of witte bloedcellen (WBC) > 25 x 10^3/L
• Patiënten met een korte levensverwachting (minder dan 3 maanden) als gevolg van andere comorbiditeit dan MDS
• Vrouwelijke proefpersonen die borstvoeding geven of zwanger zijn (positieve serum of urine beta-humaan choriongonadotrofine [B-hCG] zwangerschapstest)
• Patiënten met actueel alcohol- of drugsmisbruik
• Patiënten die binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksmedicatie een behandeling met een onderzoeksgeneesmiddel hebben gekregen

• Patiënten met ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, ongecontroleerde hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken

  • Patiënten met eerdere infecties moeten >= 72 uur koortsvrij zijn en alle antibiotica hebben gebruikt voordat ze het onderzoeksgeneesmiddel krijgen
  • Bij patiënten die IV-antibiotica kregen voor actieve infectie, is een wash-outperiode van 14 dagen vereist voorafgaand aan het starten van de studietherapie (uitzondering: patiënten met febriele neutropenie bij wie geen infectieuze etiologie is vastgesteld/gedocumenteerd)
  • Patiënten die chronische antimicrobiële profylaxetherapie krijgen (bijv. antischimmelprofylaxe) kunnen in het onderzoek worden opgenomen, op voorwaarde dat er geen actieve infectie is

• Patiënten die zijn geïnfecteerd met hepatitis B, C of humaan immunodeficiëntievirus (HIV), tenzij ze een stabiele en effectieve antivirale behandeling ondergaan

  • Ernstige infectie die orale of intraveneuze antibiotica/antischimmelmiddelen/antivirale middelen en/of ziekenhuisopname binnen 28 dagen voorafgaand aan de screening vereist
  • Patiënten op profylactische orale antibiotica, antischimmelmiddelen en antivirale middelen vanwege langdurige neutropenie zonder gedocumenteerde infectie komen in aanmerking
  • Patiënten die worden behandeld met IV-antibiotica voor neutropene koorts, komen in aanmerking als er geen infectieuze etiologie werd vastgesteld en de laatste dosis antibiotica >= 7 dagen na cyclus 1, dag 1 was
  • Patiënten met een aandoening die binnen 14 dagen na randomisatie systemische behandeling met corticosteroïden (> 10 mg prednison-equivalent per dag) of andere immunosuppressiva vereist. Geïnhaleerde of topische steroïden en bijniervervangende steroïddoses > 10 mg prednison-equivalent per dag zijn toegestaan ​​bij afwezigheid van ongecontroleerde auto-immuunziekte
• Medicatiegerelateerde uitsluitingscriteria
• Voorafgaande behandeling met anti-PD-1 of anti-PD-L1 therapeutisch antilichaam of pad-targeting middelen
• Voorafgaande behandeling met anti-cytotoxische T-lymfocyt-geassocieerde proteïne 4 (CTLA-4) therapeutische middelen (bijv. ipilimumab)
• Behandeling met systemische immunostimulerende middelen (inclusief maar niet beperkt tot interferon [IFN]-alfa of interleukine [IL]-2) binnen 6 weken of vijf halfwaardetijden van het geneesmiddel (afhankelijk van welke korter is) voorafgaand aan cyclus 1, dag 1
• Behandeling met een onderzoeksmiddel binnen 4 weken voorafgaand aan cyclus 1, dag 1 (of binnen vijf halfwaardetijden van het onderzoeksproduct, afhankelijk van welke langer is)
• Behandeling met systemische immunosuppressiva (inclusief maar niet beperkt tot prednison, cyclofosfamide, azathioprine, methotrexaat, thalidomide en middelen tegen tumornecrosefactor [anti-TNF]) binnen 2 weken voorafgaand aan cyclus 1, dag 1
• Patiënten die acute, laaggedoseerde, systemische immunosuppressiva hebben gekregen, kunnen worden ingeschreven
• Het gebruik van inhalatiecorticosteroïden en mineralocorticoïden (bijv. Fludrocortison) voor patiënten met orthostatische hypotensie of bijnierschorsinsufficiëntie is toegestaan
• Geschiedenis van ernstige allergische, anafylactische of andere overgevoeligheidsreacties op chimere of gehumaniseerde antilichamen of fusie-eiwitten
• Patiënten met een eerdere allogene beenmergtransplantatie of een eerdere solide-orgaantransplantatie