Guadecitabina e Atezolizumab nel trattamento di pazienti con sindrome mielodisplastica avanzata o leucemia mielomonocitica cronica refrattaria o recidivante

Criterio di inclusione:

• Fase I: soggetti adulti con MDS avanzato che richiedono terapia che sono stati precedentemente trattati con azacitidina o decitabina per almeno 4 cicli e ritenuti non aver risposto alla terapia a causa della progressione della malattia secondo i criteri dell'International Working Group (IWG) ("refrattari") o perdenti la loro risposta alla terapia precedentemente documentata ("recidiva")
• Fase II: soggetti adulti con SMD avanzata che richiedono terapia che sono stati precedentemente trattati con azacitidina o decitabina per almeno 4 cicli e che si ritiene abbiano fallito la terapia a causa della progressione della malattia utilizzando i criteri IWG ("refrattari") o abbiano perso la loro risposta precedentemente documentata a la terapia ("recidiva")

• MDS dovrebbe essere classificato come:

  • Rischio intermedio 1 o rischio superiore secondo il sistema di punteggio prognostico internazionale (IPSS) o IPSS rivisto
  • Leucemia mielomonocitica cronica (CMML)

• Durante le 8 settimane precedenti l'inclusione nello studio, i soggetti devono sottoporsi a un esame del midollo osseo di base comprendente tutti i seguenti:

  • Citomorfologia per confermare i blasti del midollo osseo;
  • Citogenetica; E
  • Stato dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• Il soggetto è in grado di comprendere e desidera rispettare i requisiti e le istruzioni del protocollo
• Il soggetto ha firmato e datato il consenso informato
• Bilirubina totale (ad eccezione della sindrome di Gilbert) = < 2,5 x limite superiore della norma (ULN)
• Aspartato aminotransferasi (ALT) e alanina aminotransferasi (AST) =< 3 x ULN
• Creatinina = < 2,5 x ULN

• Per le donne in età fertile: consenso a rimanere astinenti (astenersi da rapporti eterosessuali) o utilizzare metodi contraccettivi che comportino un tasso di fallimento < 1% all'anno durante il periodo di trattamento e per almeno 90 giorni dopo l'ultima dose di atezolizumab

  • Una donna è considerata potenzialmente fertile se è postmenarca, non ha raggiunto uno stato postmenopausale (>= 12 mesi continuativi di amenorrea senza causa identificata diversa dalla menopausa) e non è stata sottoposta a sterilizzazione chirurgica (asportazione di ovaie e/o utero)
  • Esempi di metodi contraccettivi con un tasso di fallimento < 1% all'anno includono legatura bilaterale delle tube, sterilizzazione maschile, uso corretto di contraccettivi ormonali che inibiscono l'ovulazione, dispositivi intrauterini a rilascio di ormoni e dispositivi intrauterini in rame
  • L'affidabilità dell'astinenza sessuale dovrebbe essere valutata in relazione alla durata della sperimentazione clinica e allo stile di vita preferito e abituale del paziente; l'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, metodi sintotermici o postovulazione) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili

• Per gli uomini: consenso a rimanere astinenti (astenersi da rapporti eterosessuali) o utilizzare misure contraccettive e accordo a non donare sperma, come definito di seguito:

  • Con le partner di sesso femminile in età fertile, gli uomini devono mantenere l'astinenza o utilizzare un preservativo più un metodo contraccettivo aggiuntivo che insieme determinano un tasso di fallimento < 1% all'anno durante il periodo di trattamento e per almeno 120 giorni dopo l'ultima dose di guadecitabina; gli uomini devono astenersi dal donare sperma durante questo stesso periodo
  • Con partner donne incinte, gli uomini devono mantenere l'astinenza o usare il preservativo durante il periodo di trattamento e per almeno 30 giorni dopo l'ultima dose di guadecitabina per evitare di esporre l'embrione
  • L'affidabilità dell'astinenza sessuale dovrebbe essere valutata in relazione alla durata della sperimentazione clinica e allo stile di vita preferito e abituale del paziente; l'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, metodi sintotermici o postovulazione) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili
• Le donne in età fertile (WOCBP) devono avere un test siero negativo (sensibilità minima 25 IU/L o unità equivalenti di gonadotropina corionica umana [HCG]) entro 72 ore prima dell'inizio del prodotto sperimentale

Criteri di esclusione:

• Qualsiasi storia attiva di una malattia autoimmune nota; soggetti con vitiligine, diabete mellito di tipo 1, ipotiroidismo residuo che richiede la sostituzione ormonale o condizioni che non dovrebbero ripresentarsi in assenza di un fattore scatenante esterno sono autorizzati a iscriversi
• Soggetti con una storia di malattia polmonare interstiziale; i pazienti che necessitano di ossigeno supplementare continuo sono esclusi per evitare possibili complicanze da polmonite
• Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite organizzativa (p. es., bronchiolite obliterante), polmonite indotta da farmaci o polmonite idiopatica
• Pazienti che stanno attivamente ricevendo qualsiasi altra terapia antitumorale
• Pazienti con una storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile agli HMA
• Pazienti con diagnosi di leucemia mieloide acuta (LMA) non trasformata da SMD o trasformata da SMD con > 30% di blasti nel midollo osseo o nei globuli bianchi (WBC) > 25 x 10^3/L
• Pazienti con aspettativa di vita breve (meno di 3 mesi) a causa di comorbidità diverse da MDS
• Soggetti di sesso femminile che allattano o sono in gravidanza (test di gravidanza positivo per beta-gonadotropina corionica umana [B-hCG] nel siero o nelle urine)
• Pazienti con abuso attuale di alcol o droghe
• Pazienti che hanno ricevuto un trattamento con un farmaco sperimentale nei 30 giorni precedenti la prima dose del farmaco in studio

• Pazienti con malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca incontrollata o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio

  • I pazienti con precedenti infezioni devono essere afebbrili per >= 72 ore e aver completato qualsiasi antibiotico prima di ricevere il farmaco oggetto dello studio
  • Nei pazienti che hanno ricevuto antibiotici EV per infezione attiva, è richiesto un periodo di sospensione di 14 giorni prima di iniziare la terapia in studio (eccezione: pazienti con neutropenia febbrile in cui non è stata determinata/documentata alcuna eziologia infettiva)
  • Pazienti sottoposti a terapia di profilassi antimicrobica cronica (ad es. profilassi antifungina) possono essere inclusi nello studio a condizione che non vi sia alcuna infezione attiva

• Pazienti con infezione da epatite B, C o virus dell'immunodeficienza umana (HIV), a meno che non siano in trattamento antivirale stabile ed efficace

  • Infezione grave che richiede antibiotici/antimicotici/antivirali per via orale o EV e/o ospedalizzazione entro 28 giorni prima dello screening
  • Sono ammissibili i pazienti in profilassi orale con antibiotici, antimicotici e antivirali a causa di una prolungata neutropenia in assenza di infezione documentata
  • I pazienti trattati con antibiotici EV per la febbre neutropenica sono idonei se non è stata determinata alcuna eziologia infettiva e l'ultima dose di antibiotici è stata >= 7 giorni dal ciclo 1, giorno 1
  • - Pazienti con una condizione che richiede un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg al giorno di prednisone equivalente) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dalla randomizzazione. Gli steroidi per via inalatoria o topica e le dosi di steroidi sostitutivi surrenali > 10 mg giornalieri equivalenti di prednisone sono consentiti in assenza di malattia autoimmune incontrollata
• Criteri di esclusione correlati ai farmaci
• Trattamento precedente con anticorpi terapeutici anti-PD-1 o anti-PD-L1 o agenti mirati al pathway
• Precedente trattamento con agenti terapeutici anti-citotossici T-lymphocyte-associated protein 4 (CTLA-4) (ad es. ipilimumab)
• Trattamento con agenti immunostimolatori sistemici (inclusi ma non limitati a interferone [IFN]-alfa o interleuchina [IL]-2) entro 6 settimane o cinque emivite del farmaco (qualunque sia più breve) prima del ciclo 1, giorno 1
• Trattamento con qualsiasi agente sperimentale entro 4 settimane prima del ciclo 1, giorno 1 (o entro cinque emivite del prodotto sperimentale, a seconda di quale sia il più lungo)
• Trattamento con farmaci immunosoppressori sistemici (inclusi ma non limitati a prednisone, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e agenti del fattore di necrosi antitumorale [anti-TNF]) entro 2 settimane prima del ciclo 1, giorno 1
• Possono essere arruolati pazienti che hanno ricevuto farmaci immunosoppressori sistemici a basso dosaggio
• È consentito l'uso di corticosteroidi e mineralcorticoidi per via inalatoria (ad esempio, fludrocortisone) per i pazienti con ipotensione ortostatica o insufficienza adrenocorticale
• Anamnesi di gravi reazioni allergiche, anafilattiche o di altra ipersensibilità agli anticorpi chimerici o umanizzati o alle proteine ​​di fusione
• Pazienti con precedente trapianto allogenico di midollo osseo o precedente trapianto di organo solido