Guadecitabin und Atezolizumab bei der Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem myelodysplastischem Syndrom oder chronischer myelomonozytärer Leukämie, die refraktär oder rezidiviert ist

Einschlusskriterien:

• Phase I: Erwachsene Patienten mit fortgeschrittenem MDS, die eine Therapie benötigen und die zuvor mindestens 4 Zyklen lang entweder mit Azacitidin oder Decitabin behandelt wurden und bei denen aufgrund von Krankheitsprogression gemäß den Kriterien der International Working Group (IWG) ein Therapieversagen festgestellt wurde („refraktär“) oder verloren ihr zuvor dokumentiertes Ansprechen auf die Therapie ("Rückfall")
• Phase II: Erwachsene Patienten mit fortgeschrittenem MDS, die eine Therapie benötigen, die zuvor mindestens 4 Zyklen lang entweder mit Azacitidin oder Decitabin behandelt wurden und bei denen aufgrund des Fortschreitens der Krankheit gemäß den IWG-Kriterien („refraktär“) ein Therapieversagen festgestellt wurde oder das zuvor dokumentierte Ansprechen auf die Therapie verloren hat die Therapie ("Rückfall")

• MDS sollten klassifiziert werden als:

  • Mittleres 1-Risiko oder höheres Risiko gemäß dem International Prognostic Scoring System (IPSS) oder revidiertem IPSS
  • Chronische myelomonozytäre Leukämie (CMML)

• Während der 8 Wochen vor der Aufnahme in die Studie müssen sich die Probanden einer Basisuntersuchung des Knochenmarks unterziehen, die alle folgenden Punkte umfasst:

  • Zytomorphologie zur Bestätigung von Knochenmarksblasten;
  • Zytogenetik; UND
  • Status 0-2 der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
• Das Subjekt ist in der Lage, die Anforderungen und Anweisungen des Protokolls zu verstehen und einzuhalten
• Das Subjekt hat eine unterzeichnete und datierte Einverständniserklärung
• Gesamtbilirubin (außer Gilbert-Syndrom) = < 2,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Aspartataminotransferase (ALT) und Alaninaminotransferase (AST) = < 3 x ULN
• Kreatinin = < 2,5 x ULN

• Für Frauen im gebärfähigen Alter: Vereinbarung, abstinent zu bleiben (auf heterosexuellen Verkehr zu verzichten) oder Verhütungsmethoden anzuwenden, die zu einer Versagensrate von < 1 % pro Jahr während des Behandlungszeitraums und für mindestens 90 Tage nach der letzten Atezolizumab-Dosis führen

  • Eine Frau gilt als gebärfähig, wenn sie postmenarchal ist, keinen postmenopausalen Zustand erreicht hat (>= 12 ununterbrochene Monate Amenorrhoe ohne erkennbare andere Ursache als die Menopause) und sich keiner chirurgischen Sterilisation (Entfernung der Eierstöcke und/oder Gebärmutter)
  • Beispiele für Verhütungsmethoden mit einer Versagensrate von < 1 % pro Jahr sind die bilaterale Tubenligatur, die Sterilisation des Mannes, die ordnungsgemäße Anwendung hormoneller Kontrazeptiva, die den Eisprung hemmen, hormonfreisetzende Intrauterinpessaren und Intrauterinpessare aus Kupfer
  • Die Zuverlässigkeit der sexuellen Abstinenz sollte in Bezug auf die Dauer der klinischen Studie und den bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten bewertet werden; Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale oder Postovulationsmethoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden

• Für Männer: Zustimmung zur Abstinenz (Unterlassung heterosexuellen Geschlechtsverkehrs) oder zur Anwendung von Verhütungsmaßnahmen und Zustimmung zur Unterlassung von Samenspenden, wie im Folgenden definiert:

  • Bei gebärfähigen Partnerinnen müssen Männer abstinent bleiben oder ein Kondom plus eine zusätzliche Verhütungsmethode verwenden, die zusammen zu einer Versagensrate von < 1 % pro Jahr während des Behandlungszeitraums und für mindestens 120 Tage nach der letzten Gabe von Guadecitabin führen; Männer müssen in diesem Zeitraum auf eine Samenspende verzichten
  • Bei schwangeren Partnerinnen müssen Männer während der Behandlungsdauer und für mindestens 30 Tage nach der letzten Gabe von Guadecitabin abstinent bleiben oder ein Kondom verwenden, um eine Exposition des Embryos zu vermeiden
  • Die Zuverlässigkeit der sexuellen Abstinenz sollte in Bezug auf die Dauer der klinischen Studie und den bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten bewertet werden; Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale oder Postovulationsmethoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden
• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen einen negativen Serumtest (Mindestsensitivität 25 IE/l oder äquivalente Einheiten von humanem Choriongonadotropin [HCG]) innerhalb von 72 Stunden vor Beginn des Prüfpräparats haben

Ausschlusskriterien:

• Jede aktive Vorgeschichte einer bekannten Autoimmunerkrankung; Patienten mit Vitiligo, Typ-1-Diabetes mellitus, verbleibender Hypothyreose, die einen Hormonersatz erfordert, oder Zuständen, die ohne einen externen Auslöser voraussichtlich nicht wieder auftreten, dürfen sich anmelden
• Probanden mit einer Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung; Patienten, die kontinuierlich zusätzlichen Sauerstoff benötigen, sind ausgeschlossen, um mögliche Komplikationen einer Pneumonitis zu vermeiden
• Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose, organisierender Pneumonitis (z. B. Bronchiolitis obliterans), arzneimittelinduzierter Pneumonitis oder idiopathischer Pneumonitis
• Patienten, die aktiv eine andere Krebstherapie erhalten
• Patienten mit allergischen Reaktionen in der Vorgeschichte, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie HMA zurückzuführen sind
• Patienten mit der Diagnose akute myeloische Leukämie (AML), die nicht von MDS transformiert sind oder von MDS transformiert sind, mit > 30 % Blasten im Knochenmark oder weißen Blutkörperchen (WBC) > 25 x 10^3/l
• Patienten mit kurzer Lebenserwartung (weniger als 3 Monate) aufgrund anderer Begleiterkrankungen als MDS
• Weibliche Probanden, die stillen oder schwanger sind (positiver Beta-Human-Choriongonadotropin [B-hCG]-Schwangerschaftstest im Serum oder Urin)
• Patienten mit aktuellem Alkohol- oder Drogenmissbrauch
• Patienten, die innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Studienmedikation mit einem Prüfpräparat behandelt wurden

• Patienten mit unkontrollierter interkurrenter Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, unkontrollierte Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden

  • Patienten mit früheren Infektionen müssen >= 72 Stunden fieberfrei sein und alle Antibiotika vor Erhalt des Studienmedikaments abgeschlossen haben
  • Bei Patienten, die wegen einer aktiven Infektion intravenös Antibiotika erhalten haben, ist vor Beginn der Studientherapie eine Auswaschphase von 14 Tagen erforderlich (Ausnahme: Patienten mit febriler Neutropenie, bei denen keine infektiöse Ätiologie bestimmt/dokumentiert wurde)
  • Patienten, die eine chronische antimikrobielle Prophylaxetherapie erhalten (z. Antimykotika-Prophylaxe) können in die Studie aufgenommen werden, sofern keine aktive Infektion vorliegt

• Patienten, die mit Hepatitis B, C oder dem humanen Immunschwächevirus (HIV) infiziert sind, es sei denn, sie erhalten eine stabile und wirksame antivirale Behandlung

  • Schwere Infektion, die innerhalb von 28 Tagen vor dem Screening orale oder intravenöse Antibiotika/Antimykotika/Antivirenmittel und/oder einen Krankenhausaufenthalt erfordert
  • Patienten, die prophylaktisch orale Antibiotika, Antimykotika und antivirale Medikamente aufgrund einer anhaltenden Neutropenie ohne dokumentierte Infektion erhalten, sind geeignet
  • Patienten, die wegen neutropenischem Fieber mit IV-Antibiotika behandelt werden, sind geeignet, wenn keine infektiöse Ätiologie festgestellt wurde und die letzte Antibiotikadosis >= 7 Tage nach Zyklus 1, Tag 1, war
  • Patienten mit einer Erkrankung, die innerhalb von 14 Tagen nach Randomisierung eine systemische Behandlung mit entweder Kortikosteroiden (> 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erfordert. Inhalative oder topische Steroide und Nebennierenersatz-Steroiddosen von > 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag sind erlaubt, wenn keine unkontrollierte Autoimmunerkrankung vorliegt
• Medikationsbezogene Ausschlusskriterien
• Vorherige Behandlung mit therapeutischen Anti-PD-1- oder Anti-PD-L1-Antikörpern oder Pathway-Targeting-Mitteln
• Vorherige Behandlung mit antizytotoxischen T-Lymphozyten-assoziierten Protein 4 (CTLA-4)-Therapeutika (z. Ipilimumab)
• Behandlung mit systemischen immunstimulierenden Mitteln (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Interferon [IFN]-alpha oder Interleukin [IL]-2) innerhalb von 6 Wochen oder fünf Halbwertszeiten des Arzneimittels (je nachdem, was kürzer ist) vor Zyklus 1, Tag 1
• Behandlung mit einem Prüfpräparat innerhalb von 4 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1 (oder innerhalb von fünf Halbwertszeiten des Prüfpräparats, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist)
• Behandlung mit systemischen immunsuppressiven Medikamenten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Prednison, Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Anti-Tumor-Nekrose-Faktor [Anti-TNF]-Mittel) innerhalb von 2 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1
• Patienten, die akute, niedrig dosierte, systemische Immunsuppressiva erhalten haben, können aufgenommen werden
• Die Anwendung von inhalativen Kortikosteroiden und Mineralokortikoiden (z. B. Fludrocortison) bei Patienten mit orthostatischer Hypotonie oder Nebennierenrindeninsuffizienz ist erlaubt
• Vorgeschichte schwerer allergischer, anaphylaktischer oder anderer Überempfindlichkeitsreaktionen auf chimäre oder humanisierte Antikörper oder Fusionsproteine
• Patienten mit vorheriger allogener Knochenmarktransplantation oder vorheriger solider Organtransplantation