Guadecitabina y atezolizumab en el tratamiento de pacientes con síndrome mielodisplásico avanzado o leucemia mielomonocítica crónica refractaria o recidivante

Criterios de inclusión:

• Fase I: Sujetos adultos con SMD avanzado que requieren terapia que fueron tratados previamente con azacitidina o decitabina durante al menos 4 ciclos y se consideró que la terapia había fallado debido a la progresión de la enfermedad utilizando los criterios del Grupo de Trabajo Internacional (IWG) ("refractario") o perdiendo su respuesta previamente documentada a la terapia ("recaída")
• Fase II: Sujetos adultos con SMD avanzado que requieren terapia que fueron tratados previamente con azacitidina o decitabina durante al menos 4 ciclos y se consideró que la terapia fracasó debido a la progresión de la enfermedad utilizando los criterios IWG ("refractarios") o perdieron su respuesta previamente documentada a la terapia ("recaída")

• Los SMD deben clasificarse como:

  • Riesgo intermedio 1 o mayor según el sistema internacional de puntuación de pronóstico (IPSS) o IPSS revisado
  • Leucemia mielomonocítica crónica (LMMC)

• Durante las 8 semanas anteriores a la inclusión en el estudio, los sujetos deben someterse a un examen de médula ósea inicial que incluya todo lo siguiente:

  • Citomorfología para confirmar blastos en médula ósea;
  • citogenética; Y
  • Estado del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) 0-2
• El sujeto es capaz de comprender y está dispuesto a cumplir con los requisitos e instrucciones del protocolo.
• El sujeto ha firmado y fechado el consentimiento informado
• Bilirrubina total (excepto el síndrome de Gilbert) = < 2,5 x límite superior normal (LSN)
• Aspartato aminotransferasa (ALT) y alanina aminotransferasa (AST) =< 3 x LSN
• Creatinina =< 2,5 x LSN

• Para mujeres en edad fértil: acuerdo de permanecer en abstinencia (abstenerse de tener relaciones heterosexuales) o usar métodos anticonceptivos que resulten en una tasa de fracaso de < 1% por año durante el período de tratamiento y durante al menos 90 días después de la última dosis de atezolizumab

  • Se considera que una mujer está en edad fértil si es posmenárquica, no ha alcanzado un estado posmenopáusico (>= 12 meses continuos de amenorrea sin otra causa identificada que la menopausia) y no se ha sometido a esterilización quirúrgica (extirpación de ovarios y/o útero)
  • Ejemplos de métodos anticonceptivos con una tasa de fracaso de <1% por año incluyen ligadura de trompas bilateral, esterilización masculina, uso adecuado de anticonceptivos hormonales que inhiben la ovulación, dispositivos intrauterinos liberadores de hormonas y dispositivos intrauterinos de cobre.
  • La fiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del ensayo clínico y el estilo de vida preferido y habitual del paciente; la abstinencia periódica (p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos o posovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables

• Para hombres: acuerdo de permanecer en abstinencia (abstenerse de tener relaciones heterosexuales) o usar medidas anticonceptivas, y acuerdo de abstenerse de donar esperma, como se define a continuación:

  • Con parejas femeninas en edad fértil, los hombres deben permanecer abstinentes o usar un condón más un método anticonceptivo adicional que, en conjunto, den como resultado una tasa de fracaso de < 1 % por año durante el período de tratamiento y durante al menos 120 días después de la última dosis de guadecitabina; los hombres deben abstenerse de donar semen durante este mismo período
  • Con parejas femeninas embarazadas, los hombres deben permanecer abstinentes o usar un condón durante el período de tratamiento y durante al menos 30 días después de la última dosis de guadecitabina para evitar exponer el embrión.
  • La fiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del ensayo clínico y el estilo de vida preferido y habitual del paciente; la abstinencia periódica (p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos o posovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables
• Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben tener una prueba de suero negativa (sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de gonadotropina coriónica humana [HCG]) dentro de las 72 horas anteriores al inicio del producto en investigación

Criterio de exclusión:

• Cualquier historial activo de una enfermedad autoinmune conocida; Se permite la inscripción de sujetos con vitíligo, diabetes mellitus tipo 1, hipotiroidismo residual que requiera reemplazo hormonal o afecciones que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo.
• Sujetos con antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial; Se excluyen los pacientes que requieren oxígeno suplementario continuo para evitar posibles complicaciones por neumonitis.
• Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonitis organizada (p. ej., bronquiolitis obliterante), neumonitis inducida por fármacos o neumonitis idiopática
• Pacientes que están recibiendo activamente cualquier otra terapia contra el cáncer.
• Pacientes con antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a los HMA
• Pacientes con diagnóstico de leucemia mieloide aguda (LMA) no transformada de SMD o transformada de SMD con > 30 % de blastos en la médula ósea o glóbulos blancos (WBC) > 25 x 10^3/L
• Pacientes con esperanza de vida corta (menos de 3 meses) por comorbilidad distinta a SMD
• Sujetos femeninos que están amamantando o embarazadas (prueba de embarazo de gonadotropina coriónica humana beta [B-hCG] positiva en suero u orina)
• Pacientes con abuso actual de alcohol o drogas
• Pacientes que hayan recibido tratamiento con un fármaco en investigación dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del medicamento del estudio

• Pacientes con enfermedades intercurrentes no controladas, incluidas, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca no controlada o enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.

  • Los pacientes con infecciones previas deben estar afebriles durante >= 72 horas y completar cualquier antibiótico antes de recibir el fármaco del estudio.
  • En pacientes que recibieron antibióticos por vía intravenosa para una infección activa, se requiere un período de lavado de 14 días antes de iniciar la terapia del estudio (excepción: pacientes con neutropenia febril en los que no se ha determinado/documentado una etiología infecciosa)
  • Pacientes que reciben terapia de profilaxis antimicrobiana crónica (p. profilaxis antifúngica) puede incluirse en el estudio siempre que no haya una infección activa

• Pacientes infectados con hepatitis B, C o virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), a menos que estén en tratamiento antiviral estable y eficaz

  • Infección grave que requiere antibióticos/antimicóticos/antivirales orales o intravenosos y/u hospitalización dentro de los 28 días previos a la selección
  • Los pacientes que reciben antibióticos orales profilácticos, antifúngicos y antivirales debido a una neutropenia prolongada en ausencia de infección documentada son elegibles
  • Los pacientes que son tratados con antibióticos intravenosos para la fiebre neutropénica son elegibles si no se determinó una etiología infecciosa y la última dosis de antibióticos fue >= 7 días desde el ciclo 1, día 1
  • Pacientes con una afección que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg diarios de equivalente de prednisona) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días posteriores a la aleatorización. Los esteroides inhalados o tópicos y las dosis de esteroides de reemplazo suprarrenal > 10 mg diarios de equivalente de prednisona están permitidos en ausencia de enfermedad autoinmune no controlada.
• Criterios de exclusión relacionados con la medicación
• Tratamiento previo con anticuerpos terapéuticos anti-PD-1 o anti-PD-L1 o agentes dirigidos a la vía
• Tratamiento previo con agentes terapéuticos de la proteína 4 asociada a los linfocitos T anticitotóxicos (CTLA-4) (p. ipilimumab)
• Tratamiento con agentes inmunoestimuladores sistémicos (incluidos, entre otros, interferón [IFN]-alfa o interleucina [IL]-2) dentro de las 6 semanas o cinco semividas del fármaco (lo que sea más corto) antes del ciclo 1, día 1
• Tratamiento con cualquier agente en investigación dentro de las 4 semanas anteriores al ciclo 1, día 1 (o dentro de las cinco semividas del producto en investigación, lo que sea más largo)
• Tratamiento con medicamentos inmunosupresores sistémicos (incluidos, entre otros, prednisona, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes anti-factor de necrosis tumoral [anti-TNF]) dentro de las 2 semanas previas al ciclo 1, día 1
• Los pacientes que han recibido medicamentos inmunosupresores sistémicos agudos en dosis bajas pueden inscribirse
• Se permite el uso de corticosteroides y mineralocorticoides inhalados (por ejemplo, fludrocortisona) para pacientes con hipotensión ortostática o insuficiencia adrenocortical.
• Antecedentes de reacciones alérgicas, anafilácticas u otras reacciones de hipersensibilidad graves a anticuerpos quiméricos o humanizados o proteínas de fusión
• Pacientes con trasplante alogénico previo de médula ósea o trasplante previo de órgano sólido