Guadecitabine 和 Atezolizumab 治疗难治性或复发性晚期骨髓增生异常综合征或慢性粒单核细胞白血病患者

纳入标准：

• I 期：需要治疗的晚期 MDS 成年受试者，之前接受过阿扎胞苷或地西他滨治疗至少 4 个周期，并且根据国际工作组 (IWG) 标准（“难治性”）或因疾病进展而被视为治疗失败他们之前记录的对治疗的反应（“复发”）
• II 期：需要治疗的晚期 MDS 成年受试者，他们之前接受过阿扎胞苷或地西他滨治疗至少 4 个周期，并且由于使用 IWG 标准（“难治性”）的疾病进展或失去他们之前记录的对治疗（“复发”）

• MDS应归类为：

  • 根据国际预后评分系统 (IPSS) 或修订后的 IPSS，中度 1 风险或更高风险
  • 慢性粒单核细胞白血病 (CMML)

• 在纳入研究之前的 8 周内，受试者必须进行基线骨髓检查，包括以下所有内容：

  • 细胞形态学以确认骨髓原始细胞；
  • 细胞遗传学；和
  • 东部合作肿瘤组 (ECOG) 状态 0-2
• 受试者能够理解并愿意遵守协议要求和说明
• 受试者已签署并注明日期的知情同意书
• 总胆红素（吉尔伯特综合征除外）=< 2.5 x 正常上限 (ULN)
• 天冬氨酸转氨酶 (ALT) 和丙氨酸转氨酶 (AST) =< 3 x ULN
• 肌酐 =< 2.5 x ULN

• 对于有生育能力的女性：同意在治疗期间和最后一剂阿替利珠单抗后至少 90 天内保持禁欲（避免异性性交）或使用导致每年失败率 < 1% 的避孕方法

  • 如果一名妇女处于月经初潮，未达到绝经后状态（>= 连续闭经 12 个月，除绝经外没有确定原因），并且未接受手术绝育（切除卵巢和/或子宫）
  • 每年失败率<1%的避孕方法的例子包括双侧输卵管结扎、男性绝育、正确使用抑制排卵的激素避孕药、释放激素的宫内节育器和含铜宫内节育器
  • 应根据临床试验的持续时间以及患者首选和通常的生活方式来评估性禁欲的可靠性；周期性禁欲（例如，日历、排卵、症状热或排卵后方法）和戒断是不可接受的避孕方法

• 对于男性：同意保持禁欲（避免异性性交）或使用避孕措施，并同意不捐献精子，定义如下：

  • 对于有生育能力的女性伴侣，男性必须保持禁欲或使用避孕套加其他避孕方法，在治疗期间和最后一次服用 guadecitabine 后至少 120 天内，每年的失败率 < 1%；男人必须避免在同一时期捐献精子
  • 对于怀孕的女性伴侣，男性必须在治疗期间和最后一剂瓜地西他滨后至少 30 天保持禁欲或使用避孕套，以避免暴露胚胎
  • 应根据临床试验的持续时间以及患者首选和通常的生活方式来评估性禁欲的可靠性；周期性禁欲（例如，日历、排卵、症状热或排卵后方法）和戒断是不可接受的避孕方法
• 育龄妇女 (WOCBP) 必须在研究产品开始前 72 小时内进行阴性血清试验（最低灵敏度 25 IU/L 或等效单位的人绒毛膜促性腺激素 [HCG]）

排除标准：

• 已知自身免疫性疾病的任何活动史；允许患有白斑病、1 型糖尿病、需要激素替代的残余甲状腺功能减退症或在没有外部触发因素的情况下预计不会复发的情况的受试者参加
• 有间质性肺病病史的受试者；需要持续补充氧气的患者被排除在外，以避免可能出现的肺炎并发症
• 特发性肺纤维化、机化性肺炎（例如闭塞性细支气管炎）、药物性肺炎或特发性肺炎的病史
• 正在积极接受任何其他抗癌治疗的患者
• 有过敏反应史的患者归因于与 HMA 具有相似化学或生物成分的化合物
• 诊断为急性髓性白血病 (AML) 的患者，未从 MDS 转化或从 MDS 转化且骨髓原始细胞 > 30% 或白细胞 (WBC) > 25 x 10^3/L
• 由于 MDS 以外的合并症导致预期寿命较短（少于 3 个月）的患者
• 正在哺乳或怀孕的女性受试者（阳性血清或尿液 β-人绒毛膜促性腺激素 [B-hCG] 妊娠试验）
• 当前酗酒或吸毒的患者
• 在研究药物首次给药前 30 天内接受过研究药物治疗的患者

• 患有不受控制的并发疾病的患者，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、不受控制的心律失常或会限制对研究要求的依从性的精神疾病/社会状况

  • 有先前感染的患者必须不发热 >= 72 小时，并且在接受研究药物之前完成任何抗生素治疗
  • 对于因活动性感染接受静脉注射抗生素的患者，在开始研究治疗之前需要 14 天的清除期（例外：尚未确定/记录感染性病因的发热性中性粒细胞减少症患者）
  • 接受长期抗菌预防治疗的患者（例如 抗真菌预防）可以包括在研究中，前提是没有活动性感染

• 感染乙肝、丙肝或人类免疫缺陷病毒（HIV）的患者，除非他们正在接受稳定有效的抗病毒治疗

  • 筛选前 28 天内需要口服或静脉注射抗生素/抗真菌药/抗病毒药和/或住院治疗的严重感染
  • 在没有感染记录的情况下因长期中性粒细胞减少而预防性口服抗生素、抗真菌药和抗病毒药的患者符合条件
  • 因中性粒细胞减少性发热而接受静脉注射抗生素治疗的患者，如果未确定感染性病因且最后一剂抗生素距离第 1 周期第 1 天 >= 7 天，则符合条件
  • 患有需要在随机分组后 14 天内使用皮质类固醇（> 10 mg 每日泼尼松当量）或其他免疫抑制药物进行全身治疗的病症的患者。 在没有不受控制的自身免疫性疾病的情况下，允许吸入或局部使用类固醇和肾上腺替代类固醇剂量 > 10 mg/d 泼尼松当量
• 药物相关排除标准
• 先前使用抗 PD-1 或​​抗 PD-L1 治疗性抗体或通路靶向剂进行过治疗
• 先前使用抗细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4 (CTLA-4) 治疗剂（例如 伊匹单抗）
• 在第 1 周期第 1 天之前的 6 周或药物半衰期的五个时间（以较短者为准）内接受全身免疫刺激剂（包括但不限于干扰素 [IFN]-α 或白细胞介素 [IL]-2）治疗
• 在第 1 周期前 4 周内，第 1 天（或在研究产品的五个半衰期内，以较长者为准）接受任何研究药物治疗
• 在第 1 周期第 1 天前 2 周内接受全身免疫抑制药物治疗（包括但不限于泼尼松、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺和抗肿瘤坏死因子 [抗 TNF] 药物）
• 接受过急性、低剂量、全身性免疫抑制药物治疗的患者可以入组
• 允许对直立性低血压或肾上腺皮质功能不全的患者使用吸入性皮质类固醇和盐皮质激素（例如氟氢可的松）
• 对嵌合或人源化抗体或融合蛋白有严重过敏、过敏或其他超敏反应史
• 既往接受过同种异体骨髓移植或实体器官移植的患者