Guadecitabin och Atezolizumab vid behandling av patienter med avancerat myelodysplastiskt syndrom eller kronisk myelomonocytisk leukemi som är refraktär eller återfaller

Inklusionskriterier:

• Fas I: Vuxna försökspersoner med avancerad MDS som kräver terapi som tidigare behandlats med antingen azacitidin eller decitabin i minst 4 cykler och som anses ha misslyckats med behandlingen på grund av sjukdomsprogression med hjälp av International Working Group (IWG) kriterier ("refraktär") eller förlorade deras tidigare dokumenterade svar på terapin ("återfall")
• Fas II: Vuxna försökspersoner med avancerad MDS som kräver terapi som tidigare behandlats med antingen azacitidin eller decitabin i minst 4 cykler och som bedöms ha misslyckats med behandlingen på grund av sjukdomsprogression med hjälp av IWG-kriterier ("refraktär") eller förlorat sitt tidigare dokumenterade svar på terapin ("återfall")

• MDS ska klassificeras som:

  • Mellanliggande 1-risk eller högre risk enligt det internationella prognostiska poängsystemet (IPSS) eller reviderad IPSS
  • Kronisk myelomonocytisk leukemi (CMML)

• Under de 8 veckorna före inkludering i studien måste försökspersonerna genomgå en benmärgsundersökning som inkluderar allt av följande:

  • Cytomorfologi för att bekräfta benmärgsblaster;
  • Cytogenetik; OCH
  • Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) status 0-2
• Ämnet kan förstå och är villig att följa protokollkrav och instruktioner
• Subjektet har undertecknat och daterat informerat samtycke
• Totalt bilirubin (förutom Gilberts syndrom) =< 2,5 x övre normalgräns (ULN)
• Aspartataminotransferas (ALT) och alaninaminotransferas (ASAT) =< 3 x ULN
• Kreatinin =< 2,5 x ULN

• För fertila kvinnor: överenskommelse om att förbli abstinenta (avstå från heterosexuellt samlag) eller använda preventivmetoder som resulterar i en misslyckandefrekvens på < 1 % per år under behandlingsperioden och i minst 90 dagar efter den sista dosen av atezolizumab

  • En kvinna anses vara i fertil ålder om hon är postmenarcheal, inte har nått ett postmenopausalt tillstånd (>= 12 sammanhängande månader av amenorré utan någon annan identifierad orsak än klimakteriet) och inte har genomgått kirurgisk sterilisering (borttagning av äggstockar och/eller livmoder)
  • Exempel på preventivmetoder med en misslyckandefrekvens på < 1 % per år inkluderar bilateral tubal ligering, manlig sterilisering, korrekt användning av hormonella preventivmedel som hämmar ägglossning, hormonfrisättande intrauterina enheter och intrauterina kopparanordningar
  • Tillförlitligheten av sexuell avhållsamhet bör utvärderas i relation till varaktigheten av den kliniska prövningen och patientens föredragna och vanliga livsstil; periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska eller postovulationsmetoder) och abstinens är inte acceptabla preventivmetoder

• För män: överenskommelse om att förbli abstinent (avstå från heterosexuellt samlag) eller använda preventivmedel, och överenskommelse om att avstå från att donera spermier, enligt definitionen nedan:

  • Med kvinnliga partners i fertil ålder måste män förbli abstinenta eller använda kondom plus en extra preventivmetod som tillsammans resulterar i en misslyckandefrekvens på < 1 % per år under behandlingsperioden och i minst 120 dagar efter den sista dosen guadecitabin; män måste avstå från att donera spermier under samma period
  • Med gravida kvinnliga partners måste män förbli abstinenta eller använda kondom under behandlingsperioden och i minst 30 dagar efter den sista dosen guadecitabin för att undvika att exponera embryot
  • Tillförlitligheten av sexuell avhållsamhet bör utvärderas i relation till varaktigheten av den kliniska prövningen och patientens föredragna och vanliga livsstil; periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska eller postovulationsmetoder) och abstinens är inte acceptabla preventivmetoder
• Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) måste ha ett negativt serumtest (minsta känslighet 25 IE/L eller motsvarande enheter humant koriongonadotropin [HCG]) inom 72 timmar innan prövningsprodukten påbörjas

Exklusions kriterier:

• Någon aktiv historia av en känd autoimmun sjukdom; försökspersoner med vitiligo, typ 1-diabetes mellitus, kvarvarande hypotyreos som kräver hormonersättning eller tillstånd som inte förväntas återkomma i avsaknad av en extern trigger får anmäla sig
• Försökspersoner med en historia av interstitiell lungsjukdom; patienter som behöver kontinuerligt tillskott av syre utesluts för att undvika möjliga komplikationer från pneumonit
• Historik av idiopatisk lungfibros, organiserande pneumonit (t.ex. bronchiolit obliterans), läkemedelsinducerad pneumonit eller idiopatisk pneumonit
• Patienter som aktivt får någon annan cancerbehandling
• Patienter med en historia av allergiska reaktioner som tillskrivs föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som HMA
• Patienter med diagnosen akut myeloid leukemi (AML) som inte transformerats från MDS eller transformerats från MDS med > 30 % blaster i benmärg eller vita blodkroppar (WBC) > 25 x 10^3/L
• Patienter med kort förväntad livslängd (mindre än 3 månader) på grund av annan komorbiditet än MDS
• Kvinnliga försökspersoner som ammar eller är gravida (positivt serum eller urin beta-humant koriongonadotropin [B-hCG] graviditetstest)
• Patienter med aktuellt alkohol- eller drogmissbruk
• Patienter som har fått behandling med ett prövningsläkemedel inom 30 dagar före den första dosen av studieläkemedlet

• Patienter med okontrollerad interaktuell sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, okontrollerad hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven

  • Patienter med tidigare infektioner måste vara afebrila i >= 72 timmar och avslutat eventuell antibiotika innan de får studieläkemedlet
  • Hos patienter som fått IV-antibiotika för aktiv infektion krävs en utvaskningsperiod på 14 dagar innan studiebehandlingen påbörjas (undantag: patienter med febril neutropeni hos vilka ingen infektiös etiologi har fastställts/dokumenterats)
  • Patienter som får kronisk antimikrobiell profylaxbehandling (t. antifungal profylax) kan inkluderas i studien förutsatt att det inte finns någon aktiv infektion

• Patienter infekterade med hepatit B, C eller humant immunbristvirus (HIV), såvida de inte får stabil och effektiv antiviral behandling

  • Allvarlig infektion som kräver orala eller IV antibiotika/svampmedel/antivirala medel och/eller sjukhusvistelse inom 28 dagar före screening
  • Patienter på profylaktiska orala antibiotika, antimykotika och antivirala medel på grund av långvarig neutropeni i frånvaro av dokumenterad infektion är berättigade
  • Patienter som behandlas med IV-antibiotika för neutropen feber är berättigade om ingen infektiös etiologi fastställts och den sista dosen av antibiotika var >= 7 dagar från cykel 1, dag 1
  • Patienter med ett tillstånd som kräver systemisk behandling med antingen kortikosteroider (>10 mg daglig prednisonekvivalent) eller andra immunsuppressiva läkemedel inom 14 dagar efter randomisering. Inhalerade eller topikala steroider och adrenalersättningssteroiddoser > 10 mg dagliga prednisonekvivalenter är tillåtna i frånvaro av okontrollerad autoimmun sjukdom
• Läkemedelsrelaterade uteslutningskriterier
• Tidigare behandling med anti-PD-1 eller anti-PD-L1 terapeutiska antikroppar eller vägmålinriktade medel
• Tidigare behandling med anticytotoxiska T-lymfocytassocierade protein 4 (CTLA-4) terapeutiska medel (t.ex. ipilimumab)
• Behandling med systemiska immunstimulerande medel (inklusive men inte begränsat till interferon [IFN]-alfa eller interleukin [IL]-2) inom 6 veckor eller fem halveringstider av läkemedlet (beroende på vilket som är kortast) före cykel 1, dag 1
• Behandling med valfritt prövningsmedel inom 4 veckor före cykel 1, dag 1 (eller inom fem halveringstider av prövningsprodukten, beroende på vilken som är längre)
• Behandling med systemiska immunsuppressiva läkemedel (inklusive men inte begränsat till prednison, cyklofosfamid, azatioprin, metotrexat, talidomid och medel mot tumörnekrosfaktor [anti-TNF]) inom 2 veckor före cykel 1, dag 1
• Patienter som har fått akuta, låga, systemiska immunsuppressiva läkemedel kan inkluderas
• Användning av inhalerade kortikosteroider och mineralkortikoider (t.ex. fludrokortison) för patienter med ortostatisk hypotoni eller binjurebarkinsufficiens är tillåten
• Anamnes med allvarliga allergiska, anafylaktiska eller andra överkänslighetsreaktioner mot chimära eller humaniserade antikroppar eller fusionsproteiner
• Patienter med tidigare allogen benmärgstransplantation eller tidigare solid organtransplantation