Дурвалумаб в лечении пациентов с метастатическим гормонорезистентным раком предстательной железы

Критерии включения:

• У пациента должны быть признаки резистентного к кастрации рака предстательной железы, о чем свидетельствует подтвержденный рост уровня ПСА (в соответствии с критериями Рабочей группы по раку предстательной железы 3 [PCWG3]) и уровень тестостерона в сыворотке кастрации (т. =< 50 мг/дл); если субъект также получил антиандроген, он должен сначала пройти через отмену антиандрогена, прежде чем будет иметь право; минимальный срок для документального подтверждения отказа от отмены антиандрогенов составляет четыре недели.
• Пациенты должны получать по крайней мере один из одобренных продуктов, которые, как известно, улучшают общую выживаемость пациентов с метастатическим раком предстательной железы, резистентным к кастрации (т.е. абиратерон, энзалутамид, сипулеуцел-т, радий-223, доцетаксел или кабазитаксел)
• Микросателлитная нестабильность, определенная с помощью анализа MSI-plus
• Способность понимать и готовность подписать письменное информированное согласие
• Письменное информированное согласие и любое требуемое на местном уровне разрешение (например, разрешение в соответствии с Законом о переносимости и подотчетности медицинского страхования [HIPAA]), полученное от субъекта до выполнения любых процедур, связанных с протоколом, включая скрининговые оценки.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 2
• Ожидаемая продолжительность жизни> = 4 месяца
• Гемоглобин >= 9,0 г/дл Примечание: пациенту может быть назначено переливание крови для достижения гемоглобина >= 9,1 г/дл; однако гемоглобин должен быть стабильным на уровне 9 г/дл или выше за две недели до дозирования
• Абсолютное количество нейтрофилов (ANC) >= 1,5 x 10^9/л (>= 1500 на мм^3)
• Количество тромбоцитов >= 100 x 10^9/л (>= 100 000 на мм^3)
• Билирубин сыворотки = < 1,5 x установленный верхний предел нормы (ВГН); это не относится к субъектам с подтвержденным синдромом Жильбера (стойкая или рецидивирующая гипербилирубинемия, преимущественно неконъюгированная при отсутствии гемолиза или патологии печени), которые будут допущены только после консультации со своим врачом и главным исследователем исследования (ИП).
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутамат-оксалоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутамат-пируваттрансаминаза [SGPT]) = < 2,5 x установленный верхний предел нормы, если нет метастазов в печень, и в этом случае она должна быть =< 5 х ВГН
• Клиренс креатинина сыворотки (КК) > 40 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта или по данным сбора мочи за 24 часа для определения клиренса креатинина
• Субъект желает и может соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения, запланированные визиты и осмотры, включая последующее наблюдение.
• Масса тела > 30 кг

Критерий исключения:

• Участие в планировании и/или проведении исследования (относится как к персоналу «АстраЗенека», так и к персоналу в исследовательском центре)
• Предыдущая регистрация в настоящем исследовании
• Участие в другом клиническом исследовании с исследуемым продуктом в течение последних 14 дней
• Любое предшествующее лечение ингибитором PD1 или PD-L1, включая дурвалумаб.

• В анамнезе другое первичное злокачественное новообразование, за исключением:

  • Злокачественное новообразование, пролеченное с целью излечения и без известного активного заболевания >= 5 лет до первой дозы исследуемого препарата и с низким потенциальным риском рецидива
  • Адекватное лечение немеланомного рака кожи или злокачественного лентиго без признаков заболевания
  • Адекватно пролеченная карцинома in situ без признаков заболевания (например, рак шейки матки in situ)
• Получение последней дозы противораковой терапии (химиотерапия, иммунотерапия, эндокринная терапия, таргетная терапия, биологическая терапия, эмболизация опухоли, моноклональные антитела, другое исследуемое средство) = < 28 дней до первой дозы исследуемого препарата (при достаточном количестве промываний -время выведения не наступило из-за графика или фармакокинетических [ФК] свойств агента, может потребоваться более длительный период вымывания)
• Серьезная хирургическая процедура (как определено PI местного/ведущего центра) в течение 28 дней до первой дозы исследуемого продукта (IP); Примечание: допустима местная хирургия изолированных поражений в паллиативных целях.

• Текущая системная терапия (кроме агонистов/антагонистов лютеинизирующего гормона-рилизинг-гормона [LHRH]) рака предстательной железы, включая, но не ограничиваясь:

  • Ингибиторы CYP-17 (например, кетоконазол, абиратерон)
  • Антиандрогены (например, бикалутамид, нилутамид)
  • Антиандрогены второго поколения (например, АРН-509)
  • Иммунотерапия (например, сипулеуцель-Т)
  • Химиотерапия (например, доцетаксел, кабазитаксел)
  • Радиофармацевтическая терапия (например, радий-223, стронций-89, самарий-153)
• Интервал QT с поправкой на частоту сердечных сокращений по формуле Фридериции (QTcF) >= 70 мс; при обнаружении любых клинически значимых аномалий требуются результаты трехкратной электрокардиографии (ЭКГ) и средний интервал QT, скорректированный с учетом частоты сердечных сокращений с использованием формулы Фридериции (QTcF) >= 470 мс, рассчитанный по 3 ЭКГ
• Текущее или предшествующее использование иммуносупрессивных препаратов в течение 28 дней до первой дозы дурвалумаба, за исключением интраназальных и ингаляционных кортикостероидов или системных кортикостероидов в физиологических дозах, которые не должны превышать 10 мг/сутки преднизолона или эквивалентного кортикостероида (стероиды). в качестве pre-med для реакций гиперчувствительности, например. допустима премедикация компьютерной томографией (КТ)
• Любая нерешенная токсичность (> CTCAE степени 2) от предыдущей противораковой терапии; могут быть включены субъекты с необратимой токсичностью, которая, как ожидается, не усугубится исследуемым продуктом (например, потеря слуха, периферическая невропатия)
• Любое предшествующее иммуносвязанное нежелательное явление (irAE) >= 3 степени при получении любого предшествующего иммунотерапевтического агента или любое неразрешенное irAE > 1 степени

• Активные или ранее подтвержденные аутоиммунные или воспалительные заболевания (включая воспалительные заболевания кишечника [например, колит или болезнь Крона], дивертикулит [за исключением дивертикулеза], системную красную волчанку, синдром саркоидоза или синдром Вегенера [гранулематоз с полиангиитом, болезнь Грейвса, ревматоидный артрит, гипофизит, увеит и др.]); следующие исключения из этого критерия:

  • Пациенты с витилиго или алопецией
  • Пациенты с гипотиреозом (например, после синдрома Хашимото), стабильные после заместительной гормональной терапии.
  • Любое хроническое заболевание кожи, не требующее системной терапии.
  • Пациенты без активного заболевания за последние 5 лет могут быть включены, но только после консультации с врачом-исследователем.
  • Пациенты с глютеновой болезнью, контролируемой только диетой
• История первичного иммунодефицита
• История аллогенной трансплантации органов
• Гиперчувствительность к дурвалумабу или любому вспомогательному веществу в анамнезе.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, неконтролируемую гипертензию, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, активную язвенную болезнь или гастрит, активный геморрагический диатез или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования или поставить под угрозу способность субъекта дать письменное информированное согласие
• Активная инфекция, включая туберкулез (ТБ), гепатит В, гепатит С или вирус иммунодефицита человека. Примечание. Тестирование на туберкулез будет проводиться по усмотрению лечащего врача и должно соответствовать местной практике.
• История лептоменингеального карциноматоза
• Получение живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней до включения в исследование или в течение 30 дней после получения дурвалумаба.
• Пациенты с репродуктивным потенциалом, не применяющие эффективный метод контрацепции; пациенты мужского пола с репродуктивным потенциалом, которые не желают использовать эффективный контроль над рождаемостью с момента скрининга до 90 дней после последней дозы монотерапии дурвалумабом, в зависимости от того, какой период времени больше
• Любое состояние, которое, по мнению ИП местного/ведущего центра, может помешать оценке исследуемого лечения или интерпретации безопасности пациента или результатов исследования.
• Метастазы в головной мозг или сдавление спинного мозга, если они не имеют симптомов или не лечатся и не стабилизируются при отсутствии стероидов и противосудорожных препаратов в течение как минимум 14 дней до начала исследуемого лечения; пациенты с подозрением на метастазы в головной мозг при скрининге должны пройти КТ/магнитно-резонансную томографию (МРТ) головного мозга до включения в исследование
• Субъекты с неконтролируемым припадком