Durvalumab nel trattamento di pazienti con carcinoma prostatico resistente agli ormoni metastatico

Criterio di inclusione:

• Il paziente deve avere evidenza di cancro alla prostata resistente alla castrazione, come evidenziato da un PSA in aumento confermato (secondo i criteri del gruppo di lavoro sul cancro alla prostata 3 [PCWG3]) e un livello di testosterone sierico castrato (cioè =< 50mg/dL); se un soggetto ha ricevuto anche un antiandrogeno, deve prima passare attraverso la sospensione dell'antiandrogeno prima di essere idoneo; il lasso di tempo minimo per documentare il fallimento della sospensione dell'anti-androgeno sarà di quattro settimane
• I pazienti devono aver ricevuto almeno uno dei prodotti approvati noti per migliorare la sopravvivenza globale dei pazienti con carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione (es. abiraterone, enzalutamide, sipuleucel-t, radio-223, docetaxel o cabazitaxel)
• Instabilità dei microsatelliti determinata dal test MSI-plus
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un consenso informato scritto
• Consenso informato scritto e qualsiasi autorizzazione richiesta a livello locale (ad es. autorizzazione Health Insurance Portability and Accountability Act [HIPAA]) ottenuta dal soggetto prima di eseguire qualsiasi procedura relativa al protocollo, comprese le valutazioni di screening
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Aspettativa di vita >= 4 mesi
• Emoglobina >= 9,0 g/dL Nota: il paziente può ricevere trasfusioni di sangue per ottenere un'emoglobina >= 9,1 g/dL; tuttavia, l'emoglobina deve essere stabile a un valore pari o superiore a 9 g/dL due settimane prima della somministrazione
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1,5 x 10^9 /L (>= 1500 per mm^3)
• Conta piastrinica >= 100 x 10^9/L (>= 100.000 per mm^3)
• Bilirubina sierica = < 1,5 x limite superiore istituzionale della norma (ULN); questo non si applicherà ai soggetti con sindrome di Gilbert confermata (iperbilirubinemia persistente o ricorrente che è prevalentemente non coniugata in assenza di emolisi o patologia epatica), che saranno ammessi solo in consultazione con il proprio medico e il ricercatore principale dello studio (PI)
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico-ossalacetico transaminasi [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) = < 2,5 x limite superiore istituzionale del normale a meno che non siano presenti metastasi epatiche, nel qual caso deve essere =< 5 x ULN
• Clearance della creatinina sierica (CL) > 40 mL/min mediante la formula di Cockcroft-Gault o mediante raccolta delle urine delle 24 ore per la determinazione della clearance della creatinina
• - Il soggetto è disposto e in grado di rispettare il protocollo per la durata dello studio, compreso il trattamento e le visite e gli esami programmati, compreso il follow-up
• Peso corporeo > 30 kg

Criteri di esclusione:

• Coinvolgimento nella pianificazione e/o conduzione dello studio (si applica sia al personale di AstraZeneca che al personale del centro di studio)
• Precedente iscrizione al presente studio
• Partecipazione a un altro studio clinico con un prodotto sperimentale negli ultimi 14 giorni
• Qualsiasi precedente trattamento con un inibitore PD1 o PD-L1, incluso durvalumab

• Storia di un altro tumore maligno primitivo ad eccezione di:

  • Tumori maligni trattati con intento curativo e senza malattia attiva nota >= 5 anni prima della prima dose del farmaco in studio e con basso rischio potenziale di recidiva
  • Cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato o lentigo maligna senza evidenza di malattia
  • Carcinoma in situ adeguatamente trattato senza evidenza di malattia (ad es. Cancro cervicale in situ)
• Ricezione dell'ultima dose di terapia antitumorale (chemioterapia, immunoterapia, terapia endocrina, terapia mirata, terapia biologica, embolizzazione tumorale, anticorpi monoclonali, altro agente sperimentale) =< 28 giorni prima della prima dose del farmaco in studio (se il lavaggio è sufficiente -non si è verificato il tempo di sospensione a causa del programma o delle proprietà farmacocinetiche [PK] di un agente, potrebbe essere necessario un periodo di sospensione più lungo)
• Procedura chirurgica maggiore (come definita dal PI locale/del sito principale) entro 28 giorni prima della prima dose del prodotto sperimentale (IP); Nota: la chirurgia locale di lesioni isolate a scopo palliativo è accettabile

• Terapia sistemica in corso (diversa da un agonista/antagonista dell'ormone di rilascio dell'ormone luteinizzante [LHRH]) per il cancro alla prostata incluso, ma non limitato a:

  • Inibitori del CYP-17 (ad es. ketoconazolo, abiraterone)
  • Antiandrogeni (es. bicalutamide, nilutamide)
  • Antiandrogeni di seconda generazione (es. ARN-509)
  • Immunoterapia (ad es. sipuleucel-T)
  • Chemioterapia (es. docetaxel, cabazitaxel)
  • Terapia radiofarmaceutica (es. radio-223, stronzio-89, samario-153)
• Intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) >= 70 ms; qualsiasi anomalia clinicamente significativa rilevata, richiede risultati dell'elettrocardiografia (ECG) triplicati e un intervallo QT medio corretto per la frequenza cardiaca utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) >= 470 ms calcolata da 3 ECG
• Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressori entro 28 giorni prima della prima dose di durvalumab, con l'eccezione di corticosteroidi intranasali e inalatori o corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche, che non devono superare i 10 mg/die di prednisone o un corticosteroide equivalente (steroidi come pre-med per reazioni di ipersensibilità ad es. la premedicazione con tomografia computerizzata (TC) è accettabile)
• Qualsiasi tossicità irrisolta (> grado CTCAE 2) da precedente terapia antitumorale; possono essere inclusi soggetti con tossicità irreversibile che non si prevede ragionevolmente venga esacerbata dal prodotto sperimentale (ad es. perdita dell'udito, neuropatia periferica)
• Qualsiasi evento avverso immuno-correlato (irAE) di grado precedente >= 3 durante la somministrazione di qualsiasi precedente agente immunoterapico o qualsiasi irAE irrisolto > grado 1

• Malattie autoimmuni o infiammatorie attive o precedentemente documentate (inclusa malattia infiammatoria intestinale [p. artrite reumatoide, ipofisite, uveite, ecc]); fanno eccezione a tale criterio:

  • Pazienti con vitiligine o alopecia
  • Pazienti con ipotiroidismo (p. es., a seguito della sindrome di Hashimoto) stabili con terapia ormonale sostitutiva
  • Qualsiasi condizione cronica della pelle che non richieda una terapia sistemica
  • I pazienti senza malattia attiva negli ultimi 5 anni possono essere inclusi, ma solo dopo aver consultato il medico dello studio
  • Pazienti con malattia celiaca controllati dalla sola dieta
• Storia di immunodeficienza primaria
• Storia del trapianto d'organo allogenico
• Storia di ipersensibilità a durvalumab o a qualsiasi eccipiente
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ipertensione incontrollata, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, ulcera peptica attiva o gastrite, diatesi emorragica attiva o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio o compromettere la capacità del soggetto di prestare il consenso informato scritto
• Infezione attiva inclusa la tubercolosi (TBC), l'epatite B, l'epatite C o il virus dell'immunodeficienza umana. Nota: il test della tubercolosi sarà a discrezione del medico curante e dovrebbe essere in linea con la pratica locale
• Storia di carcinomatosi leptomeningea
• Ricezione della vaccinazione con virus vivo attenuato entro 30 giorni prima dell'ingresso nello studio o entro 30 giorni dalla ricezione di durvalumab
• Pazienti con potenziale riproduttivo che non utilizzano un metodo efficace di controllo delle nascite; pazienti di sesso maschile con potenziale riproduttivo che non sono disposti a utilizzare un controllo delle nascite efficace dallo screening fino a 90 giorni dopo l'ultima dose di durvalumab in monoterapia, qualunque sia il periodo di tempo più lungo
• Qualsiasi condizione che, secondo il PI locale/del centro principale, interferirebbe con la valutazione del trattamento in studio o l'interpretazione della sicurezza del paziente o dei risultati dello studio
• Metastasi cerebrali o compressione del midollo spinale a meno che non siano asintomatici o trattati e stabili senza steroidi e anticonvulsivanti per almeno 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio; i pazienti con sospette metastasi cerebrali allo screening devono sottoporsi a una TC/risonanza magnetica (MRI) del cervello prima dell'ingresso nello studio
• Soggetti con crisi epilettiche incontrollate