Durvalumab en el tratamiento de pacientes con cáncer de próstata resistente a hormonas metastásico

Criterios de inclusión:

• El paciente debe tener evidencia de cáncer de próstata resistente a la castración como lo demuestra un PSA en aumento confirmado (según los criterios del Grupo de Trabajo de Cáncer de Próstata 3 [PCWG3]) y un nivel de testosterona sérica de castración (es decir, =< 50 mg/dL); si un sujeto también recibió un antiandrógeno, primero debe progresar a través de la abstinencia de antiandrógeno antes de ser elegible; el plazo mínimo para documentar el fracaso de la retirada de antiandrógenos será de cuatro semanas
• Los pacientes deben haber recibido al menos uno de los productos aprobados que mejoran la supervivencia general de los pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (es decir, abiraterona, enzalutamida, sipuleucel-t, radio-223, docetaxel o cabazitaxel)
• Inestabilidad de microsatélites determinada por el ensayo MSI-plus
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un consentimiento informado por escrito
• Consentimiento informado por escrito y cualquier autorización requerida localmente (por ejemplo, autorización de la Ley de Portabilidad y Responsabilidad de Seguros Médicos [HIPAA]) obtenida del sujeto antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el protocolo, incluidas las evaluaciones de detección
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) =< 2
• Esperanza de vida >= 4 meses
• Hemoglobina >= 9,0 g/dL Nota: el paciente puede recibir una transfusión de sangre para lograr una hemoglobina >= 9,1 g/dL; sin embargo, la hemoglobina debe ser estable en o por encima de 9 g/dl dos semanas antes de la dosificación
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1,5 x 10^9 /L (>= 1500 por mm^3)
• Recuento de plaquetas >= 100 x 10^9/L (>= 100.000 por mm^3)
• Bilirrubina sérica = < 1,5 x límite superior normal institucional (ULN); esto no se aplicará a sujetos con síndrome de Gilbert confirmado (hiperbilirrubinemia persistente o recurrente predominantemente no conjugada en ausencia de hemólisis o patología hepática), a quienes solo se les permitirá consultar con su médico y el investigador principal del estudio (PI)
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico-oxalacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 2,5 veces el límite superior institucional de la normalidad, a menos que haya metástasis hepáticas, en cuyo caso debe ser =< 5 x ULN
• Depuración de creatinina sérica (CL) > 40 ml/min por la fórmula de Cockcroft-Gault o por recolección de orina de 24 horas para determinar la depuración de creatinina
• El sujeto está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento.
• Peso corporal > 30 kg

Criterio de exclusión:

• Participación en la planificación y/o realización del estudio (se aplica tanto al personal de AstraZeneca como al personal en el sitio del estudio)
• Inscripción previa en el presente estudio
• Participación en otro estudio clínico con un producto en investigación durante los últimos 14 días
• Cualquier tratamiento previo con un inhibidor de PD1 o PD-L1, incluido durvalumab

• Antecedentes de otra neoplasia maligna primaria excepto por:

  • Neoplasia maligna tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida >= 5 años antes de la primera dosis del fármaco del estudio y de bajo riesgo potencial de recurrencia
  • Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad
  • Carcinoma in situ tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad (p. ej., cáncer de cuello uterino in situ)
• Recepción de la última dosis de terapia contra el cáncer (quimioterapia, inmunoterapia, terapia endocrina, terapia dirigida, terapia biológica, embolización tumoral, anticuerpos monoclonales, otro agente en investigación) = < 28 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio (si es suficiente lavado -no se ha producido el tiempo de espera debido al programa o a las propiedades farmacocinéticas [PK] de un agente, es posible que se requiera un período de lavado más largo)
• Procedimiento quirúrgico mayor (según lo definido por el PI local/del sitio del plomo) dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del producto en investigación (PI); Nota: la cirugía local de lesiones aisladas con intención paliativa es aceptable

• Terapia sistémica en curso (aparte de un agonista/antagonista de la hormona liberadora de hormona luteinizante [LHRH]) para el cáncer de próstata que incluye, entre otros:

  • Inhibidores de CYP-17 (por ej. ketoconazol, abiraterona)
  • Antiandrógenos (p. bicalutamida, nilutamida)
  • Antiandrógenos de segunda generación (p. ARN-509)
  • inmunoterapia (por ej. sipuleucel-T)
  • quimioterapia (por ej. docetaxel, cabazitaxel)
  • Terapia radiofarmacéutica (p. ej., radio-223, estroncio-89, samario-153)
• Intervalo QT corregido por la frecuencia cardíaca utilizando la fórmula de Fridericia (QTcF) >= 70 ms; cualquier anomalía clínicamente significativa detectada, requiere resultados de electrocardiografía (ECG) por triplicado y un intervalo QT medio corregido para la frecuencia cardíaca utilizando la fórmula de Fridericia (QTcF) >= 470 ms calculado a partir de 3 ECG
• Uso actual o anterior de medicación inmunosupresora dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de durvalumab, con la excepción de corticosteroides intranasales e inhalados o corticosteroides sistémicos a dosis fisiológicas, que no deben exceder los 10 mg/día de prednisona, o un corticosteroide equivalente (esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad, p. la premedicación por tomografía computarizada (TC) es aceptable)
• Cualquier toxicidad no resuelta (> CTCAE grado 2) de una terapia anticancerígena previa; Se pueden incluir sujetos con toxicidad irreversible que no se espera razonablemente que sea exacerbada por el producto en investigación (p. ej., pérdida de audición, neuropatía periférica)
• Cualquier evento adverso relacionado con el sistema inmunitario (irAE) previo de grado >= 3 mientras recibía cualquier agente de inmunoterapia anterior, o cualquier irAE > grado 1 no resuelto

• Trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o previamente documentados (incluida la enfermedad inflamatoria intestinal [p. ej., colitis o enfermedad de Crohn], diverticulitis [con la excepción de la diverticulosis], lupus eritematoso sistémico, síndrome de sarcoidosis o síndrome de Wegener [granulomatosis con poliangitis, enfermedad de Graves, artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis, etc]); Son excepciones a este criterio las siguientes:

  • Pacientes con vitíligo o alopecia
  • Pacientes con hipotiroidismo (p. ej., después del síndrome de Hashimoto) estables con reemplazo hormonal
  • Cualquier condición crónica de la piel que no requiera terapia sistémica.
  • Se pueden incluir pacientes sin enfermedad activa en los últimos 5 años, pero solo después de consultar con el médico del estudio.
  • Pacientes con enfermedad celíaca controlados solo con dieta
• Historia de inmunodeficiencia primaria
• Antecedentes de trasplante alogénico de órganos.
• Antecedentes de hipersensibilidad a durvalumab o a algún excipiente
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, úlcera péptica activa o gastritis, diátesis hemorrágica activa o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio o comprometer la capacidad del sujeto para dar su consentimiento informado por escrito
• Infección activa que incluye tuberculosis (TB), hepatitis B, hepatitis C o virus de la inmunodeficiencia humana. Nota: las pruebas de TB quedarán a discreción del médico tratante y deben estar de acuerdo con la práctica local.
• Antecedentes de carcinomatosis leptomeníngea
• Recibir la vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores al ingreso al estudio o dentro de los 30 días posteriores a la recepción de durvalumab
• Pacientes con potencial reproductivo que no emplean un método eficaz de control de la natalidad; Pacientes masculinos con potencial reproductivo que no estén dispuestos a emplear un método anticonceptivo efectivo desde la selección hasta 90 días después de la última dosis de monoterapia con durvalumab, cualquiera que sea el período de tiempo más largo.
• Cualquier condición que, en opinión del IP local/del sitio principal, podría interferir con la evaluación del tratamiento del estudio o la interpretación de la seguridad del paciente o los resultados del estudio.
• Metástasis cerebrales o compresión de la médula espinal, a menos que sean asintomáticas o tratadas y estables sin esteroides ni anticonvulsivos durante al menos 14 días antes del inicio del tratamiento del estudio; los pacientes con sospecha de metástasis cerebrales en la selección deben someterse a una tomografía computarizada/resonancia magnética (IRM) del cerebro antes de ingresar al estudio
• Sujetos con convulsiones no controladas