Durvalumabe no tratamento de pacientes com câncer de próstata metastático resistente a hormônios

Critério de inclusão:

• O paciente deve ter evidência de câncer de próstata resistente à castração, conforme evidenciado por um aumento confirmado do PSA (de acordo com os critérios do Prostate Cancer Working Group 3 [PCWG3]) e um nível sérico de testosterona castrado (ou seja, =< 50 mg/dL); se um sujeito também recebeu um antiandrógeno, ele deve primeiro progredir através da retirada do antiandrógeno antes de ser elegível; o prazo mínimo para documentar a falha na retirada do antiandrógeno será de quatro semanas
• Os pacientes devem ter recebido pelo menos um dos produtos aprovados conhecidos por melhorar a sobrevida geral de pacientes com câncer de próstata metastático resistente à castração (ou seja, abiraterona, enzalutamida, sipuleucel-t, rádio-223, docetaxel ou cabazitaxel)
• Instabilidade de microssatélites conforme determinado pelo ensaio MSI-plus
• Capacidade de entender e vontade de assinar um consentimento informado por escrito
• Consentimento informado por escrito e qualquer autorização exigida localmente (por exemplo, autorização da Lei de Portabilidade e Responsabilidade de Seguro Saúde [HIPAA]) obtida do sujeito antes de realizar quaisquer procedimentos relacionados ao protocolo, incluindo avaliações de triagem
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2
• Expectativa de vida >= 4 meses
• Hemoglobina >= 9,0 g/dL Observação: paciente pode receber transfusão de sangue para atingir hemoglobina >= 9,1 g/dL; no entanto, a hemoglobina deve estar estável em ou acima de 9 g/dL duas semanas antes da dosagem
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1,5 x 10^9 /L (>= 1500 por mm^3)
• Contagem de plaquetas >= 100 x 10^9/L (>= 100.000 por mm^3)
• Bilirrubina sérica =< 1,5 x limite superior da normalidade institucional (LSN); isso não se aplica a indivíduos com síndrome de Gilbert confirmada (hiperbilirrubinemia persistente ou recorrente que é predominantemente não conjugada na ausência de hemólise ou patologia hepática), que serão permitidos apenas em consulta com seu médico e o investigador principal do estudo (PI)
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase glutâmico-oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 2,5 x limite superior institucional do normal, a menos que metástases hepáticas estejam presentes, caso em que deve ser =< 5 x LSN
• Depuração de creatinina sérica (CL) > 40 mL/min pela fórmula de Cockcroft-Gault ou por coleta de urina de 24 horas para determinação da depuração de creatinina
• O sujeito está disposto e é capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e visitas e exames agendados, incluindo acompanhamento
• Peso corporal > 30 kg

Critério de exclusão:

• Envolvimento no planejamento e/ou condução do estudo (aplica-se tanto à equipe da AstraZeneca quanto à equipe do local do estudo)
• Inscrição anterior no presente estudo
• Participação em outro estudo clínico com um produto experimental nos últimos 14 dias
• Qualquer tratamento anterior com um inibidor de PD1 ou PD-L1, incluindo durvalumabe

• História de outra malignidade primária, exceto por:

  • Malignidade tratada com intenção curativa e sem doença ativa conhecida >= 5 anos antes da primeira dose do medicamento do estudo e de baixo risco potencial de recorrência
  • Câncer de pele não melanoma adequadamente tratado ou lentigo maligno sem evidência de doença
  • Carcinoma in situ adequadamente tratado sem evidência de doença (por exemplo, câncer cervical in situ)
• Recebimento da última dose de terapia anticancerígena (quimioterapia, imunoterapia, terapia endócrina, terapia direcionada, terapia biológica, embolização tumoral, anticorpos monoclonais, outro agente experimental) = < 28 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo (se lavagem suficiente -out time não ocorreu devido ao cronograma ou propriedades farmacocinéticas [PK] de um agente, um período de wash-out mais longo pode ser necessário)
• Procedimento cirúrgico de grande porte (conforme definido pelo IP local/de eletrodo) até 28 dias antes da primeira dose do produto experimental (IP); Nota: a cirurgia local de lesões isoladas para intenção paliativa é aceitável

• Terapia sistêmica em andamento (que não seja um agonista/antagonista do hormônio liberador do hormônio luteinizante [LHRH]) para câncer de próstata, incluindo, mas não limitado a:

  • Inibidores do CYP-17 (por exemplo cetoconazol, abiraterona)
  • Antiandrógenos (ex. bicalutamida, nilutamida)
  • Antiandrógenos de segunda geração (ex. ARN-509)
  • Imunoterapia (por ex. sipuleucel-T)
  • Quimioterapia (ex. docetaxel, cabazitaxel)
  • Terapia radiofarmacêutica (ex. rádio-223, estrôncio-89, samário-153)
• Intervalo QT corrigido para frequência cardíaca pela fórmula de Fridericia (QTcF) >= 70 ms; quaisquer anormalidades clinicamente significativas detectadas, requerem resultados triplicados de eletrocardiografia (ECG) e um intervalo QT médio corrigido para frequência cardíaca usando a fórmula de Fridericia (QTcF) >= 470 ms calculado a partir de 3 ECGs
• Uso atual ou prévio de medicação imunossupressora dentro de 28 dias antes da primeira dose de durvalumabe, com exceção de corticosteroides intranasais e inalatórios ou corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas, que não devem exceder 10 mg/dia de prednisona ou um corticosteroide equivalente (esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade, por exemplo. pré-medicação para tomografia computadorizada (TC) é aceitável)
• Qualquer toxicidade não resolvida (> CTCAE grau 2) de terapia anticancerígena anterior; indivíduos com toxicidade irreversível que não se espera que seja exacerbada pelo produto experimental podem ser incluídos (por exemplo, perda auditiva, neuropatia periférica)
• Qualquer evento adverso relacionado ao sistema imunológico de grau anterior >= 3 (irAE) durante o recebimento de qualquer agente de imunoterapia anterior, ou qualquer irAE não resolvido > grau 1

• Distúrbios autoimunes ou inflamatórios ativos ou previamente documentados (incluindo doença inflamatória intestinal [por exemplo, colite ou doença de Crohn], diverticulite [com exceção de diverticulose], lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de sarcoidose ou síndrome de Wegener [granulomatose com poliangiite, doença de Graves, artrite reumatóide, hipofisite, uveíte, etc]); as seguintes são exceções a este critério:

  • Pacientes com vitiligo ou alopecia
  • Pacientes com hipotireoidismo (por exemplo, após a síndrome de Hashimoto) estáveis ​​na reposição hormonal
  • Qualquer condição crônica da pele que não requeira terapia sistêmica
  • Pacientes sem doença ativa nos últimos 5 anos podem ser incluídos, mas somente após consulta com o médico do estudo
  • Pacientes com doença celíaca controlada apenas por dieta
• História de imunodeficiência primária
• História do transplante alogênico de órgãos
• História de hipersensibilidade ao durvalumabe ou a qualquer excipiente
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, entre outros, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, hipertensão não controlada, angina de peito instável, arritmia cardíaca, úlcera péptica ativa ou gastrite, diátese hemorrágica ativa ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo ou comprometer a capacidade do sujeito de dar consentimento informado por escrito
• Infecção ativa, incluindo tuberculose (TB), hepatite B, hepatite C ou vírus da imunodeficiência humana. Observação: o teste de TB ficará a critério do médico assistente e deve estar de acordo com a prática local
• História de carcinomatose leptomeníngea
• Recebimento de vacina viva atenuada dentro de 30 dias antes da entrada no estudo ou dentro de 30 dias após receber durvalumabe
• Pacientes com potencial reprodutivo que não estejam empregando um método eficaz de controle de natalidade; pacientes do sexo masculino com potencial reprodutivo que não estão dispostos a empregar controle de natalidade eficaz desde a triagem até 90 dias após a última dose de monoterapia com durvalumabe, o que for o período de tempo mais longo
• Qualquer condição que, na opinião do PI local/principal, interfira na avaliação do tratamento do estudo ou na interpretação da segurança do paciente ou dos resultados do estudo
• Metástases cerebrais ou compressão da medula espinhal, a menos que sejam assintomáticas ou tratadas e estáveis ​​sem esteróides e anticonvulsivantes por pelo menos 14 dias antes do início do tratamento do estudo; pacientes com suspeita de metástases cerebrais na triagem devem ter uma tomografia computadorizada/ressonância magnética (RM) do cérebro antes da entrada no estudo
• Indivíduos com convulsão descontrolada