Индукционная терапия панитумумабом + mFOLFOX-6 при раке прямой кишки и четырехкратной мутации дикого типа перед операцией (PIER)

Критерии включения:

1. Подписанная и датированная форма информированного согласия, а также готовность и способность соблюдать требования протокола;
2. Мужчины или женщины с раком прямой кишки, возраст ≥ 18 и <75 лет;
3. Гистологически подтвержденная аденокарцинома прямой кишки. Все другие гистологические типы исключены. Должна быть доступна биопсия первичной опухоли прямой кишки (от 1 до 4) с представленностью опухоли > 50% в каждом образце. Образцы будут отправлены в Институт онкологии Валь д'Эброн (VHIO) для молекулярного определения. Блоки биопсии будут отправлены в парафине.
4. Кандидат рака прямой кишки для резекции R0 с сохранением ректального сфинктера.

5. Опухоли со следующими характеристиками на тонкосрезовой (3 мм) МРТ высокого разрешения:

   1. мрТ3
   2. Опухоли средней трети, определяемые как опухоли, дистальный край которых находится на ≤ 12 см от анального края или ниже перитонеального отражения и выше ≥ 2 см от аноректального перехода.
   3. Отсутствие инвазии MRF, определяемой как расстояние ≥ 1 мм между опухолью и фасцией;
6. Отсутствие мутаций в KRAS (мутации в KRAS экзон 2 [кодоны 12/13], экзон 3 [кодоны 59/61] и экзон 4 [кодон 117/146], NRAS (NRAS экзон 2 [кодоны 12/13], экзон 3 [кодоны 59/61] и экзон 4 [кодоны 117/146]), BRAF (экзон 15 [кодон 600] и PI3KCA в экзонах 9 и 20
7. статус производительности ECOG ≤ 2;

8. Гематологический статус:

   • Нейтрофилы (ANC) ≥ 1,5 x 109/л;
   • Тромбоциты ≥ 100 x 109/л;
   • гемоглобин ≥ 9 г/дл;
9. Адекватная функция почек: креатинин сыворотки <1,5 x верхняя граница нормы (ВГН);

10. Адекватная функция печени:

    • Билирубин сыворотки ≤ 1,5 x ВГН,
    • Щелочная фосфатаза < 5 x ULN,
    • АСТ/АЛТ < 3 x ВГН;
11. Возможен регулярный мониторинг;
12. У женщин детородного возраста отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 1 недели (7 дней) до начала исследуемого лечения;
13. Женщины должны взять на себя обязательство использовать надежные и подходящие методы контрацепции в течение как минимум шести месяцев после окончания исследуемого лечения (если применимо). Мужчины с партнером детородного возраста должны согласиться на использование метода контрацепции, а их партнеры должны использовать другой метод контрацепции на время испытания. Сексуальное воздержание будет принято в качестве метода контрацепции, а продолжительность и соображения будут установлены исследователем.

Критерий исключения:

1. Муцинозная аденокарцинома.

2. Вовлечение лимфатических узлов N2, определяемое как: 4 или более лимфатических узла в мезоректуме с морфологическими признаками метастатического поражения на МРТ. Лимфатический узел считается злокачественным при:

   1. Короткая ось > 9 мм.

   2. Короткая ось 5-9 мм и ≥2 из следующих критериев:

      i Округлый вид. ii Неоднородная маржа. iii Неоднородная интенсивность сигнала.

   3. Короткая ось < 5 мм И круглая форма И неоднородный край И неоднородная интенсивность сигнала.
3. Вовлечение экстрамезоректального лимфатического узла: вовлеченный экстрамезоректальный лимфатический узел определяется как лимфатический узел в запирательной области с короткой осью > 8 мм, круглой формой и неоднородным сигналом.
4. Предварительное лечение панитумумабом или цетуксимабом;
5. Ранее существовавшая постоянная невропатия (степень ≥ 2 по NCI-CTCAE);
6. Сопутствующее противоопухолевое лечение, не предусмотренное протоколом (например, химиотерапия, таргетная молекулярная терапия, иммунотерапия);
7. лечение любым другим исследуемым лекарственным средством в течение 28 дней до включения в исследование;
8. Другое одновременное или предшествующее злокачественное новообразование, за исключением: i) надлежащим образом пролеченной карциномы шейки матки in situ, ii) базально- или плоскоклеточного рака кожи, iii) рака в стадии полной ремиссии в течение периода > 5 лет;
9. Доказательства метастатического заболевания в дополнительных исследованиях или при медицинском осмотре;
10. Любое другое тяжелое и неконтролируемое незлокачественное заболевание, серьезное хирургическое вмешательство или травматическое повреждение за последние 28 дней;
11. Беременные или кормящие женщины;
12. Пациенты с известной аллергией на любой эксципиент исследуемых продуктов;
13. Клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание, включая инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность или сердечную аритмию за год до рандомизации в исследовании.
14. Кишечная окклюзия: В случае кишечной окклюзии пациенты могут быть включены в исследование после наложения производной стомы.
15. Интерстициальное заболевание легких