Indukční terapie panitumumabem + mFOLFOX-6 u karcinomu rekta a čtyřnásobné mutace divokého typu před operací (PIER)

Kritéria pro zařazení:

1. Podepsaný a datovaný formulář informovaného souhlasu a ochota a schopnost splnit požadavky protokolu;
2. Muži nebo ženy s rakovinou konečníku, věk ≥ 18 a <75 let;
3. Histologicky dokumentovaný adenokarcinom rekta. Všechny ostatní histologické typy jsou vyloučeny. Musí být k dispozici biopsie primárního tumoru rekta (mezi 1-4), přičemž zastoupení tumoru je > 50 % v každém vzorku. Vzorky budou zaslány do Val d'Hebron Institute of Oncology (VHIO) k molekulárnímu stanovení. Bloky biopsií budou odeslány v parafínu.
4. Karcinom rekta kandidát na R0 resekci se zachováním svěrače rekta.

5. Nádory s následujícími charakteristikami na tenkém plátku (3 mm) MRI s vysokým rozlišením:

   1. mrT3
   2. Nádory střední třetiny, definované jako nádory, jejichž distální okraj je ≤ 12 cm od análního okraje nebo pod peritoneálním odrazem a nad ≥ 2 cm od anorektálního spojení.
   3. Absence MRF invaze, definovaná jako vzdálenost ≥ 1 mm mezi nádorem a fascií;
6. Absence mutací v KRAS (mutace v KRAS exon 2 [kodony 12/13], exon 3 [kodony 59/61] a exon 4 [kodon 117/146], NRAS (NRAS exon 2 [kodony 12/13], exon 3 [kodony 59/61] a exon 4 [kodony 117/146]), BRAF (exon 15 [kodon 600] a PI3KCA v exonech 9 a 20
7. stav výkonnosti ECOG ≤ 2;

8. Hematologický stav:

   • Neutrofily (ANC) ≥ 1,5 x 109/l;
   • krevní destičky ≥ 100 x 109/l;
   • Hemoglobin ≥ 9 g/dl;
9. Přiměřená funkce ledvin: sérový kreatinin <1,5 x horní hranice normálu (ULN);

10. Přiměřená funkce jater:

    • sérový bilirubin ≤ 1,5 x ULN,
    • alkalická fosfatáza < 5 x ULN,
    • AST/ALT < 3 x ULN;
11. Pravidelné monitorování proveditelné;
12. U žen ve fertilním věku negativní těhotenský test v séru do 1 týdne (7 dnů) před zahájením studijní léčby;
13. Ženy se musí zavázat k používání spolehlivých a vhodných metod antikoncepce po dobu nejméně šesti měsíců po ukončení studijní léčby (pokud je to možné). Muži s partnerkou ve fertilním věku musí souhlasit s používáním metody antikoncepce a jejich partnerky musí po dobu trvání zkoušky používat jinou metodu antikoncepce. Sexuální abstinence bude akceptována jako metoda antikoncepce s dobou trvání a úvahami stanovenými zkoušejícím

Kritéria vyloučení:

1. Mucinózní adenokarcinom.

2. Postižení lymfatických uzlin N2, definované jako: 4 nebo více lymfatických uzlin v mezorektu vykazující morfologické známky metastatického postižení na MRI. Lymfatická uzlina je považována za maligní, když:

   1. Krátká osa > 9 mm.

   2. Krátká osa 5-9 mm a ≥2 z následujících kritérií:

      i Zaoblený vzhled. ii Heterogenní okraj. iii Heterogenní intenzita signálu.

   3. Krátká osa < 5 mm A kulatý tvar A heterogenní okraj A heterogenní intenzita signálu.
3. Postižení extramezorektální lymfatické uzliny: postižená extramezorektální lymfatická uzlina je definována jako lymfatická uzlina v oblasti obturátoru s krátkou osou > 8 mm, kulatým tvarem a heterogenním signálem.
4. Předchozí léčba panitumumabem nebo cetuximabem;
5. Preexistující permanentní neuropatie (stupeň ≥ 2 NCI-CTCAE);
6. Souběžná protinádorová léčba nepředpokládaná v protokolu (např. chemoterapie, cílená molekulární terapie, imunoterapie);
7. Léčba jakýmkoli jiným hodnoceným léčivým přípravkem během 28 dnů před vstupem do studie;
8. Jiná souběžná nebo předchozí malignita, kromě: i) správně léčeného karcinomu děložního čípku in situ, ii) bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže, iii) rakoviny v kompletní remisi po dobu > 5 let;
9. Důkaz metastatického onemocnění v dalších studiích nebo při fyzikálním vyšetření;
10. Jakékoli jiné závažné a nekontrolované nezhoubné onemocnění, velký chirurgický zákrok nebo traumatické poranění za posledních 28 dní;
11. Těhotné nebo kojící ženy;
12. Pacienti se známou alergií na kteroukoli pomocnou látku hodnocených přípravků;
13. Klinicky významné kardiovaskulární onemocnění, včetně infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris, symptomatického městnavého srdečního selhání nebo srdeční arytmie v roce před randomizací ve studii.
14. Střevní okluze: V případě střevní okluze mohou být pacienti zařazeni do studie po provedení derivační stomie.
15. Intersticiální plicní onemocnění