Terapia indukcyjna panitumumabem + mFOLFOX-6 w raku odbytnicy i poczwórnej mutacji typu dzikiego przed operacją (PIER)

Kryteria przyjęcia:

1. Podpisany i opatrzony datą formularz świadomej zgody oraz gotowość i zdolność do przestrzegania wymagań protokołu;
2. Mężczyźni lub kobiety z rakiem odbytnicy, w wieku ≥ 18 i < 75 lat;
3. Histologicznie udokumentowany gruczolakorak odbytnicy. Wszystkie inne typy histologiczne są wykluczone. Musi być dostępna biopsja guza pierwotnego odbytnicy (między 1 a 4), z reprezentacją guza > 50% w każdej próbce. Próbki zostaną wysłane do Val d'Hebron Institute of Oncology (VHIO) w celu oznaczenia molekularnego. Bloki biopsji zostaną wysłane w parafinie.
4. Rak odbytnicy kandydat do resekcji R0 z zachowaniem zwieracza odbytnicy.

5. Nowotwory o następującej charakterystyce w obrazie rezonansu magnetycznego cienkowarstwowego (3 mm) o wysokiej rozdzielczości:

   1. mrT3
   2. Guzy środkowego odcinka, definiowane jako guzy, których dystalny brzeg znajduje się ≤ 12 cm od brzegu odbytu lub poniżej odbicia otrzewnej i powyżej ≥ 2 cm od połączenia odbytniczo-odbytniczego.
   3. Brak naciekania MRF, definiowany jako odległość ≥ 1 mm między guzem a powięzią;
6. Brak mutacji w KRAS (mutacje w KRAS ekson 2 [kodony 12/13], egzon 3 [kodony 59/61] i ekson 4 [kodon 117/146], NRAS (NRAS ekson 2 [kodony 12/13], ekson 3 [kodony 59/61] i ekson 4 [kodony 117/146]), BRAF (ekson 15 [kodon 600] i PI3KCA w eksonach 9 i 20
7. stan sprawności ECOG ≤ 2;

8. Stan hematologiczny:

   • Neutrofile (ANC) ≥ 1,5 x 109/l;
   • płytki krwi ≥ 100 x 109/l;
   • Hemoglobina ≥ 9 g/dl;
9. Odpowiednia czynność nerek: kreatynina w surowicy <1,5 x górna granica normy (GGN);

10. Odpowiednia czynność wątroby:

    • Stężenie bilirubiny w surowicy ≤ 1,5 x GGN,
    • Fosfataza zasadowa < 5 x GGN,
    • AspAT/AlAT < 3 x GGN;
11. Możliwość regularnego monitorowania;
12. U kobiet w wieku rozrodczym ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 1 tygodnia (7 dni) przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem;
13. Kobiety muszą zobowiązać się do stosowania niezawodnych i odpowiednich metod antykoncepcji przez co najmniej sześć miesięcy po zakończeniu badanego leczenia (jeśli dotyczy). Mężczyźni, których partnerka może zajść w ciążę, muszą wyrazić zgodę na stosowanie metody antykoncepcji, a ich partnerzy muszą stosować inną metodę antykoncepcji na czas trwania badania. Abstynencja seksualna zostanie zaakceptowana jako metoda antykoncepcji, a czas jej trwania i względy zostaną ustalone przez badacza

Kryteria wyłączenia:

1. Śluzowy gruczolakorak.

2. Zajęcie węzłów chłonnych N2, definiowane jako: 4 lub więcej węzłów chłonnych w mezorektum wykazujących morfologiczne oznaki zajęcia przerzutów w MRI. Węzeł chłonny jest uważany za złośliwy, gdy:

   1. Krótka oś > 9 mm.

   2. Krótka oś 5-9 mm i ≥2 z następujących kryteriów:

      Zaokrąglony wygląd. ii Niejednorodny margines. iii Niejednorodne natężenie sygnału.

   3. Krótka oś < 5 mm ORAZ okrągły kształt ORAZ niejednorodny margines ORAZ niejednorodne natężenie sygnału.
3. Zajęcie węzłów chłonnych pozamózgowo-odbytniczych: zajęty węzeł chłonny pozamózgowo-odbytniczy definiuje się jako węzeł chłonny w okolicy zasłony o krótkiej osi > 8 mm, okrągłym kształcie i niejednorodnym sygnale.
4. Wcześniejsze leczenie panitumumabem lub cetuksymabem;
5. istniejąca utrwalona neuropatia (stopień ≥ 2 NCI-CTCAE);
6. Jednoczesne leczenie przeciwnowotworowe nieprzewidziane w protokole (np. chemioterapia, celowana terapia molekularna, immunoterapia);
7. Leczenie jakimkolwiek innym badanym produktem leczniczym w ciągu 28 dni przed włączeniem do badania;
8. Inny współistniejący lub wcześniejszy nowotwór złośliwy, z wyjątkiem: i) prawidłowo leczonego raka szyjki macicy in situ, ii) raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, iii) raka w całkowitej remisji przez okres > 5 lat;
9. Dowody choroby przerzutowej w dodatkowych badaniach lub w badaniu przedmiotowym;
10. Jakakolwiek inna ciężka i niekontrolowana niezłośliwa choroba, poważna operacja lub uraz w ciągu ostatnich 28 dni;
11. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią;
12. Pacjenci ze stwierdzoną alergią na którąkolwiek substancję pomocniczą badanych produktów;
13. Klinicznie istotna choroba układu krążenia, w tym zawał mięśnia sercowego, niestabilna dusznica bolesna, objawowa zastoinowa niewydolność serca lub zaburzenia rytmu serca w ciągu roku przed randomizacją do badania.
14. Niedrożność jelit: W przypadku niedrożności jelit pacjenci mogą być włączeni do badania po wykonaniu stomii pochodnej.
15. Śródmiąższowa choroba płuc