Induktionstherapie mit Panitumumab + mFOLFOX-6 bei Rektumkarzinom und vierfacher Wildtyp-Mutation vor der Operation (PIER)

Einschlusskriterien:

1. Unterzeichnete und datierte Einverständniserklärung sowie Bereitschaft und Fähigkeit, die Anforderungen des Protokolls zu erfüllen;
2. Männer oder Frauen mit Rektumkarzinom, Alter ≥ 18 und < 75 Jahre;
3. Histologisch dokumentiertes Adenokarzinom des Rektums. Alle anderen histologischen Typen sind ausgeschlossen. Eine Biopsie des rektalen Primärtumors muss verfügbar sein (zwischen 1-4), mit einer Tumorrepräsentation > 50 % in jeder Probe. Die Proben werden zur molekularen Bestimmung an das Val d'Hebron Institute of Oncology (VHIO) geschickt. Die Biopsieblöcke werden in Paraffin eingeschlossen verschickt.
4. Rektumkarzinomkandidat für R0-Resektion mit Erhalt des rektalen Sphinkters.

5. Tumore mit folgenden Merkmalen im hochauflösenden Dünnschicht-MRT (3 mm):

   1. mrT3
   2. Tumoren des mittleren Drittels, definiert als Tumore, deren distaler Rand ≤ 12 cm des Analrandes oder unterhalb des Peritonealreflexes und oberhalb ≥ 2 cm des anorektalen Übergangs liegt.
   3. Fehlen einer MRF-Invasion, definiert als Abstand ≥ 1 mm zwischen Tumor und Faszie;
6. Fehlen von Mutationen in KRAS (Mutationen in KRAS Exon 2 [Codons 12/13], Exon 3 [Codons 59/61] und Exon 4 [Codon 117/146], NRAS (NRAS Exon 2 [Codons 12/13], Exon 3 [Codons 59/61] und Exon 4 [Codons 117/146]), BRAF (Exon 15 [Codon 600] und PI3KCA in den Exons 9 und 20
7. ECOG-Leistungsstatus ≤ 2;

8. Hämatologischer Status:

   • Neutrophile (ANC) ≥ 1,5 x 109/l;
   • Blutplättchen ≥ 100 x 109/l;
   • Hämoglobin ≥ 9 g/dl;
9. Angemessene Nierenfunktion: Serumkreatinin <1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN);

10. Ausreichende Leberfunktion:

    • Serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN,
    • Alkalische Phosphatase < 5 x ULN,
    • AST/ALT < 3 x ULN;
11. Regelmäßige Überwachung möglich;
12. Bei Frauen im gebärfähigen Alter ein negativer Serum-Schwangerschaftstest innerhalb von 1 Woche (7 Tage) vor Beginn der Studienbehandlung;
13. Frauen müssen sich verpflichten, bis mindestens sechs Monate nach Ende der Studienbehandlung (falls zutreffend) zuverlässige und geeignete Verhütungsmethoden anzuwenden. Männer mit einem Partner im gebärfähigen Alter müssen einer Verhütungsmethode zustimmen und ihre Partner müssen für die Dauer der Studie eine andere Verhütungsmethode anwenden. Sexuelle Abstinenz wird als Verhütungsmethode akzeptiert, wobei die Dauer und Erwägungen vom Prüfer festgelegt werden

Ausschlusskriterien:

1. Muzinöses Adenokarzinom.

2. N2-Lymphknotenbeteiligung, definiert als: 4 oder mehr Lymphknoten im Mesorektum, die im MRT morphologische Anzeichen einer metastasierten Beteiligung zeigen. Ein Lymphknoten gilt als bösartig, wenn:

   1. Kurze Achse > 9 mm.

   2. Kurze Achse 5-9 mm und ≥2 der folgenden Kriterien:

      i Abgerundetes Erscheinungsbild. ii Heterogener Rand. iii Heterogene Signalintensität.

   3. Kurze Achse < 5 mm UND runde Form UND heterogener Rand UND heterogene Signalintensität.
3. Befall extramesorektaler Lymphknoten: Ein befallener extramesorektaler Lymphknoten ist definiert als ein Lymphknoten im Obturatorbereich mit einer kurzen Achse > 8 mm, runder Form und heterogenem Signal.
4. Vorherige Behandlung mit Panitumumab oder Cetuximab;
5. Vorbestehende permanente Neuropathie (Grad ≥ 2 NCI-CTCAE);
6. Begleitende Antitumorbehandlung, die nicht im Protokoll vorgesehen ist (z. B. Chemotherapie, gezielte molekulare Therapie, Immuntherapie);
7. Behandlung mit einem anderen Prüfpräparat innerhalb der 28 Tage vor Studieneintritt;
8. Andere gleichzeitige oder frühere Malignität, außer: i) ordnungsgemäß behandeltes Gebärmutterhalskarzinom in situ, ii) Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut, iii) Krebs in vollständiger Remission über einen Zeitraum von > 5 Jahren;
9. Nachweis einer metastasierten Erkrankung in zusätzlichen Studien oder in der körperlichen Untersuchung;
10. Jede andere schwere und unkontrollierte nicht maligne Erkrankung, größere Operation oder traumatische Verletzung in den letzten 28 Tagen;
11. Schwangere oder stillende Frauen;
12. Patienten mit bekannter Allergie gegen einen der Hilfsstoffe der Prüfprodukte;
13. Klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung, einschließlich Myokardinfarkt, instabiler Angina pectoris, symptomatischer dekompensierter Herzinsuffizienz oder Herzrhythmusstörungen im Jahr vor der Randomisierung in die Studie.
14. Darmverschluss: Im Falle eines Darmverschlusses können Patienten in die Studie aufgenommen werden, nachdem sie ein abgeleitetes Stoma angelegt haben.
15. Interstitielle Lungenerkrankung