Terapia di induzione con Panitumumab + mFOLFOX-6 nel cancro del retto e quadrupla mutazione wild-type prima dell'intervento chirurgico (PIER)

Criterio di inclusione:

1. Modulo di consenso informato firmato e datato e volontà e capacità di rispettare i requisiti del protocollo;
2. Uomini o donne con cancro del retto, età ≥ 18 e <75 anni;
3. Adenocarcinoma del retto istologicamente documentato. Tutti gli altri tipi istologici sono esclusi. Deve essere disponibile una biopsia del tumore primario del retto (tra 1 e 4), con una rappresentazione del tumore > 50% in ciascun campione. I campioni saranno inviati al Val d'Hebron Institute of Oncology (VHIO) per la determinazione molecolare. I blocchi delle biopsie verranno spediti inclusi in paraffina.
4. Cancro del retto candidato alla resezione R0 con conservazione dello sfintere rettale.

5. Tumori con le seguenti caratteristiche alla risonanza magnetica a strati sottili (3 mm) ad alta risoluzione:

   1. mrT3
   2. Tumori del terzo medio, definiti come tumori il cui margine distale è ≤ 12 cm del margine anale o al di sotto del riflesso peritoneale e al di sopra di ≥ 2 cm della giunzione anorettale.
   3. Assenza di invasione MRF, definita come distanza ≥ 1 mm tra il tumore e la fascia;
6. Assenza di mutazioni in KRAS (mutazioni in KRAS esone 2 [codoni 12/13], esone 3 [codoni 59/61] ed esone 4 [codone 117/146], NRAS (NRAS esone 2 [codoni 12/13], esone 3 [codoni 59/61] ed esone 4 [codoni 117/146]), BRAF (esone 15 [codone 600] e PI3KCA negli esoni 9 e 20
7. stato di prestazione ECOG ≤ 2;

8. Stato ematologico:

   • Neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/L;
   • Piastrine ≥ 100 x 109/L;
   • Emoglobina ≥ 9 g/dL;
9. Funzionalità renale adeguata: creatinina sierica <1,5 x limite superiore della norma (ULN);

10. Funzionalità epatica adeguata:

    • Bilirubina sierica ≤ 1,5 x ULN,
    • Fosfatasi alcalina < 5 x ULN,
    • AST/ALT < 3 x ULN;
11. Possibilità di monitoraggio regolare;
12. Nelle donne in età fertile, un test di gravidanza su siero negativo entro 1 settimana (7 giorni) prima dell'inizio del trattamento in studio;
13. Le donne devono impegnarsi a utilizzare metodi contraccettivi affidabili e appropriati per almeno sei mesi dopo la fine del trattamento in studio (se applicabile). Gli uomini con un partner in età fertile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo e i loro partner devono utilizzare un altro metodo contraccettivo per tutta la durata della sperimentazione. L'astinenza sessuale sarà accettata come metodo contraccettivo, con la durata e le considerazioni stabilite dallo sperimentatore

Criteri di esclusione:

1. Adenocarcinoma mucinoso.

2. Coinvolgimento linfonodale N2, definito come: 4 o più linfonodi nel mesoretto che mostrano segni morfologici di coinvolgimento metastatico alla risonanza magnetica. Un linfonodo è considerato maligno quando:

   1. Asse corto > 9 mm.

   2. Asse corto 5-9 mm e ≥2 dei seguenti criteri:

      i Aspetto arrotondato. ii Margine eterogeneo. iii Intensità del segnale eterogeneo.

   3. Asse corto < 5 mm E forma rotonda E margine eterogeneo E intensità del segnale eterogenea.
3. Interessamento linfonodale extramesorettale: si definisce linfonodo extramesorettale coinvolto un linfonodo in zona otturatoria con asse corto > 8 mm, forma rotonda e segnale eterogeneo.
4. Precedente trattamento con panitumumab o cetuximab;
5. Neuropatia permanente preesistente (grado ≥ 2 NCI-CTCAE);
6. Trattamento antitumorale concomitante non previsto nel protocollo (es. chemioterapia, terapia molecolare mirata, immunoterapia);
7. Trattamento con qualsiasi altro medicinale sperimentale nei 28 giorni precedenti l'ingresso nello studio;
8. Altri tumori maligni simultanei o pregressi, eccetto: i) carcinoma della cervice uterina adeguatamente trattato in situ, ii) carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose, iii) tumore in remissione completa per un periodo > 5 anni;
9. Evidenza di malattia metastatica in ulteriori studi o nell'esame fisico;
10. Qualsiasi altra malattia non maligna grave e incontrollata, intervento chirurgico importante o lesione traumatica negli ultimi 28 giorni;
11. Donne incinte o che allattano;
12. Pazienti con allergia nota a qualsiasi eccipiente dei prodotti sperimentali;
13. - Malattie cardiovascolari clinicamente significative, inclusi infarto miocardico, angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica o aritmia cardiaca nell'anno prima della randomizzazione nello studio.
14. Occlusione intestinale: in caso di occlusione intestinale, i pazienti possono essere arruolati nello studio dopo aver eseguito una stomia derivata.
15. Malattia polmonare interstiziale