Terapia de indução com panitumumabe + mFOLFOX-6 em câncer retal e mutação quádrupla tipo selvagem antes da cirurgia (PIER)

Critério de inclusão:

1. Termo de consentimento informado assinado e datado, e vontade e capacidade de cumprir os requisitos do protocolo;
2. Homens ou mulheres com câncer retal, idade ≥ 18 e <75 anos;
3. Adenocarcinoma de reto documentado histologicamente. Todos os outros tipos histológicos são excluídos. Uma biópsia do tumor primário retal deve estar disponível (entre 1-4), com representação tumoral > 50% em cada amostra. As amostras serão enviadas ao Val d'Hebron Institute of Oncology (VHIO) para determinação molecular. Os blocos das biópsias serão enviados incluídos em parafina.
4. Candidato a câncer retal para ressecção R0 com preservação do esfíncter retal.

5. Tumores com as seguintes características na ressonância magnética de corte fino de alta resolução (3 mm):

   1. mrT3
   2. Tumores do terço médio, definidos como tumores cuja borda distal está ≤ 12 cm da borda anal ou abaixo da reflexão peritoneal e acima ≥ 2 cm da junção anorretal.
   3. Ausência de invasão de MRF, definida como distância ≥ 1 mm entre o tumor e a fáscia;
6. Ausência de mutações em KRAS (mutações em KRAS exon 2 [códons 12/13], exon 3 [códons 59/61] e exon 4 [códon 117/146], NRAS (NRAS exon 2 [códons 12/13], exon 3 [códons 59/61] e éxon 4 [códons 117/146]), BRAF (éxon 15 [códon 600] e PI3KCA nos éxons 9 e 20
7. estado de desempenho ECOG ≤ 2;

8. Estado hematológico:

   • Neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 109/L;
   • Plaquetas ≥ 100 x 109/L;
   • Hemoglobina ≥ 9 g/dL;
9. Função renal adequada: creatinina sérica <1,5 x limite superior da normalidade (LSN);

10. Função hepática adequada:

    • Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x LSN,
    • Fosfatase alcalina < 5 x LSN,
    • AST/ALT < 3 x LSN;
11. Monitoramento regular viável;
12. Em mulheres com potencial para engravidar, um teste de gravidez sérico negativo dentro de 1 semana (7 dias) antes do início do tratamento do estudo;
13. As mulheres devem se comprometer a usar métodos contraceptivos confiáveis ​​e apropriados por até pelo menos seis meses após o término do tratamento do estudo (quando aplicável). Os homens com uma parceira em potencial para engravidar devem concordar em usar um método contraceptivo e suas parceiras devem usar outro método contraceptivo durante o estudo. A abstinência sexual será aceita como método contraceptivo, com a duração e considerações estabelecidas pelo investigador

Critério de exclusão:

1. Adenocarcinoma mucinoso.

2. Envolvimento do linfonodo N2, definido como: 4 ou mais linfonodos no mesorreto mostrando sinais morfológicos de envolvimento metastático na ressonância magnética. Um linfonodo é considerado maligno quando:

   1. Eixo curto > 9 mm.

   2. Eixo curto 5-9 mm e ≥2 dos seguintes critérios:

      i Aparência arredondada. ii Margem heterogênea. iii Intensidade de sinal heterogêneo.

   3. Eixo curto < 5 mm E forma arredondada E margem heterogênea E intensidade de sinal heterogênea.
3. Envolvimento linfonodal extramesorretal: um linfonodo extramesorretal envolvido é definido como um linfonodo na área do obturador com um eixo curto > 8 mm, forma arredondada e sinal heterogêneo.
4. Tratamento prévio com panitumumab ou cetuximab;
5. Neuropatia permanente preexistente (grau ≥ 2 NCI-CTCAE);
6. Tratamento antitumoral concomitante não previsto no protocolo (por exemplo, quimioterapia, terapia molecular direcionada, imunoterapia);
7. Tratamento com qualquer outro medicamento experimental nos 28 dias anteriores à entrada no estudo;
8. Outras malignidades simultâneas ou prévias, exceto: i) carcinoma in situ do colo uterino devidamente tratado, ii) carcinoma basocelular ou espinocelular da pele, iii) câncer em remissão completa por período > 5 anos;
9. Evidência de doença metastática em exames complementares ou no exame físico;
10. Qualquer outra doença não maligna grave e não controlada, cirurgia de grande porte ou lesão traumática nos últimos 28 dias;
11. Mulheres grávidas ou lactantes;
12. Pacientes com alergia conhecida a qualquer excipiente dos produtos sob investigação;
13. Doença cardiovascular clinicamente significativa, incluindo infarto do miocárdio, angina instável, insuficiência cardíaca congestiva sintomática ou arritmia cardíaca no ano anterior à randomização no estudo.
14. Oclusão intestinal: No caso de oclusão intestinal, os pacientes podem ser incluídos no estudo após a realização de um estoma derivado.
15. Doença pulmonar intersticial