Inductietherapie met Panitumumab + mFOLFOX-6 bij rectumkanker en viervoudige wildtype mutatie vóór operatie (PIER)

Inclusiecriteria:

1. Ondertekend en gedateerd toestemmingsformulier, en de bereidheid en het vermogen om te voldoen aan de vereisten van het protocol;
2. Mannen of vrouwen met endeldarmkanker, leeftijd ≥ 18 en <75 jaar;
3. Histologisch gedocumenteerd adenocarcinoom van het rectum. Alle andere histologische typen zijn uitgesloten. Er moet een biopsie van de rectale primaire tumor beschikbaar zijn (tussen 1-4), met tumorvertegenwoordiging > 50% in elk monster. De monsters zullen naar het Val d'Hebron Instituut voor Oncologie (VHIO) worden gestuurd voor moleculaire bepaling. De blokjes van de biopten worden verzonden inclusief paraffine.
4. Rectumkanker kandidaat voor R0-resectie met behoud van de rectale sfincter.

5. Tumoren met de volgende kenmerken op dunne-plak-MRI met hoge resolutie (3 mm):

   1. mrT3
   2. Tumoren van het middelste derde deel, gedefinieerd als tumoren waarvan de distale rand ≤ 12 cm van de anale rand of onder de peritoneale reflectie en meer dan ≥ 2 cm van de anorectale overgang ligt.
   3. Afwezigheid van MRF-invasie, gedefinieerd als een afstand ≥ 1 mm tussen de tumor en de fascia;
6. Afwezigheid van mutaties in KRAS (mutaties in KRAS exon 2 [codons 12/13], exon 3 [codons 59/61] en exon 4 [codon 117/146], NRAS (NRAS exon 2 [codons 12/13], exon 3 [codons 59/61] en exon 4 [codons 117/146]), BRAF (exon 15 [codon 600] en PI3KCA in exons 9 en 20
7. ECOG-prestatiestatus ≤ 2;

8. Hematologische status:

   • Neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 109/L;
   • Bloedplaatjes ≥ 100 x 109/L;
   • Hemoglobine ≥ 9 g/dl;
9. Adequate nierfunctie: serumcreatinine <1,5 x bovengrens van normaal (ULN);

10. Adequate leverfunctie:

    • Serumbilirubine ≤ 1,5 x ULN,
    • Alkalische fosfatase < 5 x ULN,
    • ASAT/ALAT < 3 x ULN;
11. Regelmatige monitoring mogelijk;
12. Bij vrouwen die zwanger kunnen worden, een negatieve serumzwangerschapstest binnen 1 week (7 dagen) voor aanvang van de onderzoeksbehandeling;
13. Vrouwen moeten zich ertoe verbinden betrouwbare en geschikte anticonceptiemethoden te gebruiken tot ten minste zes maanden na het einde van de onderzoeksbehandeling (indien van toepassing). Mannen met een partner die zwanger kan worden, moeten ermee instemmen een anticonceptiemethode te gebruiken en hun partners moeten een andere anticonceptiemethode gebruiken voor de duur van het onderzoek. Seksuele onthouding wordt geaccepteerd als anticonceptiemethode, waarbij de duur en overwegingen worden vastgesteld door de onderzoeker

Uitsluitingscriteria:

1. Mucineus adenocarcinoom.

2. N2 lymfeklierbetrokkenheid, gedefinieerd als: 4 of meer lymfeklieren in het mesorectum die morfologische tekenen van metastatische betrokkenheid op MRI vertonen. Een lymfeklier wordt als kwaadaardig beschouwd wanneer:

   1. Korte as > 9 mm.

   2. Korte as 5-9 mm en ≥2 van de volgende criteria:

      i Rond uiterlijk. ii Heterogene marge. iii Heterogene signaalintensiteit.

   3. Korte as < 5 mm EN ronde vorm EN heterogene marge EN heterogene signaalintensiteit.
3. Extramesorectale lymfeklierbetrokkenheid: een betrokken extramesorectale lymfeklier wordt gedefinieerd als een lymfeklier in het obturatorgebied met een korte as > 8 mm, ronde vorm en heterogeen signaal.
4. Voorafgaande behandeling met panitumumab of cetuximab;
5. Reeds bestaande permanente neuropathie (graad ≥ 2 NCI-CTCAE);
6. Gelijktijdige antitumorbehandeling die niet in het protocol is voorzien (bijv. chemotherapie, gerichte moleculaire therapie, immunotherapie);
7. Behandeling met een ander geneesmiddel voor onderzoek binnen de 28 dagen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek;
8. Andere gelijktijdige of eerdere maligniteiten, behalve: i) correct behandeld baarmoederhalscarcinoom in situ, ii) basaal- of plaveiselcelcarcinoom van de huid, iii) kanker in volledige remissie gedurende een periode van meer dan 5 jaar;
9. Bewijs van gemetastaseerde ziekte in aanvullende onderzoeken of bij lichamelijk onderzoek;
10. Elke andere ernstige en ongecontroleerde niet-kwaadaardige ziekte, grote operatie of traumatisch letsel in de afgelopen 28 dagen;
11. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven;
12. Patiënten met een bekende allergie voor een van de hulpstoffen van de onderzoeksproducten;
13. Klinisch significante hart- en vaatziekten, waaronder myocardinfarct, instabiele angina pectoris, symptomatisch congestief hartfalen of hartritmestoornissen in het jaar vóór randomisatie in het onderzoek.
14. Intestinale occlusie: In het geval van intestinale occlusie kunnen patiënten worden opgenomen in de studie na het uitvoeren van een afgeleide stoma.
15. Interstitiële longziekte