Брентуксимаб ведотин, циклоспорин и верапамила гидрохлорид в лечении пациентов с рецидивирующей или рефрактерной лимфомой Ходжкина

Критерии включения:

• Все пациенты и/или их родители или законные опекуны должны иметь возможность понимать и быть готовыми подписать письменное информированное согласие.
• Добровольное письменное информированное согласие должно быть получено до выполнения любой связанной с исследованием процедуры, не являющейся частью обычной медицинской помощи, при том понимании, что согласие может быть отозвано субъектом в любое время без ущерба для будущего медицинского обслуживания.
• Вес более 40 кг
• Ожидаемая продолжительность жизни более 3 месяцев
• Пациенты должны иметь гистологически документированную или цитологически подтвержденную лимфому Ходжкина.
• У пациента должно быть измеримое заболевание > 1,5 см, подтвержденное компьютерной томографией (КТ) шеи/грудной клетки/животной (абдоминальной области)/таза или КТ/позитронно-эмиссионной томографией (ПЭТ)
• Будьте готовы предоставить ткань из свежей сердцевинной или эксцизионной биопсии (выполняемой в качестве стандарта лечения) опухолевого поражения до начала исследуемой терапии или из архивной ткани биопсии, выполненной после самой последней системной терапии. Исключение может быть предоставлено главным исследователем (PI), если биопсия невозможна и/или небезопасна.
• Пациенты должны быть либо рефрактерными, либо рецидивирующими, по крайней мере, после 1 линии терапии.

• Допускается предварительное введение брентуксимаба ведотина; когорта расширения определяется как:

  • Расширенная когорта: резистентность к БВ: пациенты, ранее подвергшиеся воздействию БВ, и либо - достигли наилучшего ответа в виде стабильного заболевания (СР) или прогрессирующего заболевания (ПД), либо - достигли наилучшего ответа в виде полного ответа (ПО)/ПР, но развили БП во время активного лечения БВ
• Оценка эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-2
• Предварительная химиотерапия или лучевая терапия разрешены, если они были проведены >= 3 недель до включения в исследование.
• Допускается предварительная трансплантация кроветворных органов (аутологичная и/или аллогенная)
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1000/мм^3; филграстим можно назначать до регистрации для достижения целевого ANC >= 1000/мкл (должно быть выполнено в течение 10 рабочих дней до дня 1)
• Тромбоциты >= 50 000/мм^3; ПРИМЕЧАНИЕ. Переливание тромбоцитов и пакетное переливание эритроцитарной массы можно проводить до регистрации для достижения целевого уровня тромбоцитов (Plt) >= 50 000/мкл и гемоглобина >= 8,5 г/дл (должно быть выполнено в течение 10 рабочих дней до дня 1). )
• Гемоглобин >= 8,5 г/дл (необходимо выполнить в течение 10 рабочих дней до дня 1)
• Общий билирубин в 1,5 раза выше верхней границы нормальных институциональных пределов; пациенты с повышением только неконъюгированного билирубина, как при болезни Жильбера, имеют право (должно быть выполнено в течение 10 рабочих дней до дня 1)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) = < 3 x верхняя граница нормы (ВГН), если не продемонстрировано поражение печени лимфомой Ходжкина (должно быть выполнено в течение 10 рабочих дней до дня 1)
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ) = < 3 x ULN, если не продемонстрировано поражение печени лимфомой Ходжкина (должно быть выполнено в течение 10 рабочих дней до дня 1)
• Клиренс креатинина >= 50 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта и/или 24-часовой анализ мочи при необходимости (должен быть выполнен в течение 10 рабочих дней до дня 1)
• Если не получают антикоагулянты: международное нормализационное отношение (МНО) OR протромбина (PT) = < 1,5 x ULN; если на антикоагулянтной терапии: ПВ должен быть в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования антикоагулянтов (должно быть выполнено в течение 10 рабочих дней до дня 1)
• Если не получают антикоагулянты: активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) = < 1,5 х ВГН; если на антикоагулянтной терапии: АЧТВ должно быть в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования антикоагулянтов (должно быть выполнено в течение 10 рабочих дней до дня 1)
• Женщина детородного возраста: отрицательный тест мочи или сыворотки на беременность; если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность (должен быть выполнен в течение 10 рабочих дней до дня 1)
• У пациентов, получающих ВРП, базовое систолическое артериальное давление (САД) > 110; диастолическое артериальное давление (ДАД)> 60 и исходная частота сердечных сокращений> 60 (должно быть выполнено в течение 10 рабочих дней до дня 1)
• Функция сердца (электрокардиограмма в 12 отведениях [ЭКГ] по сравнению с ЭКГ без 12 отведений) не показывает лежащей в основе аритмии или блокады сердца (только для VRP) (должно быть выполнено в течение 10 рабочих дней до дня 1)
• Субъекты женского пола должны быть либо в постменопаузе, либо стерилизованы хирургическим путем, либо готовы использовать приемлемый метод контроля рождаемости (например, гормональные противозачаточные средства, внутриматочный антисептик, диафрагма со спермицидом, презерватив со спермицидом или воздержание), начиная до включения в исследование. на время исследования и на шесть месяцев участия в исследовании; если женщина забеременеет или заподозрит беременность во время участия в исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
• Субъекты мужского пола должны дать согласие на использование приемлемого метода контрацепции до включения в исследование, на протяжении всего исследования и в течение шести месяцев после продолжительности участия в исследовании.

Критерий исключения:

• Исключаются пациенты, являющиеся кандидатами на трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток.
• Вакцинация живыми аттенуированными вакцинами в течение 4 недель после зачисления
• Пациенты могут принимать стероиды до начала лечения при условии, что к 1-му дню 1 цикла прием стероидов снижается до менее чем или равного 20 мг/день преднизолона.
• Пациенты могут не получать какие-либо другие исследуемые препараты или сопутствующую биологическую терапию, химиотерапию или лучевую терапию.
• Активная реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ) или иммунодепрессанты при РТПХ
• Недавняя инфекция, требующая внутривенного противоинфекционного лечения, которая была завершена = < 14 дней до включения в исследование
• Неразрешенная токсичность от предшествующей противоопухолевой терапии, определяемая как соответствующая Общим терминологическим критериям нежелательных явлений (CTCAE, версия 4.03), степень 0 или 1, за исключением алопеции.
• Исходная периферическая невропатия II степени
• Повышенная чувствительность к БВ или аллергическая реакция в анамнезе, связанная с соединениями, аналогичными химическому или биологическому составу БВ.
• Неспособность проглатывать капсулы или синдром мальабсорбции, заболевание, значительно влияющее на функцию желудочно-кишечного тракта, или резекция желудка или тонкой кишки, симптоматическое воспалительное заболевание кишечника или язвенный колит, частичная или полная кишечная непроходимость
• Пациенты не должны иметь каких-либо неконтролируемых заболеваний, включая текущую или активную инфекцию.
• Любое опасное для жизни заболевание, состояние здоровья или дисфункция системы органов, которые, по мнению исследователя, могут поставить под угрозу безопасность субъекта или поставить результаты исследования под неоправданный риск.
• Инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до включения в исследование или сердечная недостаточность класса III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), неконтролируемая стенокардия, тяжелые неконтролируемые желудочковые аритмии или электрокардиографические признаки острой ишемии или активных нарушений проводящей системы; перед включением в исследование исследователь должен задокументировать любые отклонения ЭКГ при скрининге как не имеющие медицинского значения.
• Значительные отклонения на электрокардиограмме (ЭКГ) при скрининге, включая, помимо прочего, блокаду левой ножки пучка Гиса, атриовентрикулярную (АВ) блокаду 2-й степени типа II, блокаду 3-й степени или скорректированный интервал QT (QTc) >= 470 мс; субъекты с кардиостимулятором, у которых интервал QTc >= 470 мс, могут иметь право на участие, если эти результаты считаются клинически незначимыми, что подтверждается кардиологической оценкой.
• Диагноз или лечение по поводу другого злокачественного новообразования в течение 3 лет после регистрации, за исключением полной резекции базально-клеточного рака или плоскоклеточного рака кожи, злокачественного новообразования in situ или рака предстательной железы низкого риска после лечебной терапии.
• Пациенты с активным заболеванием центральной нервной системы (ЦНС) или метастазами в головной мозг в анамнезе исключаются из исследования.
• Известный активный вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или вирус гепатита С (ВГС) или вирус гепатита В (ВГВ); допускаются субъекты с неопределяемой вирусной нагрузкой ВИЧ с числом CD4 >= 200 и получающие высокоактивную антиретровирусную терапию (ВААРТ); субъекты с положительным результатом теста на ядерное антитело гепатита В или поверхностный антиген гепатита В должны иметь отрицательный результат полимеразной цепной реакции (ПЦР) до регистрации; те, у кого положительный результат ПЦР, будут исключены; будут допущены пациенты с гепатитом С, завершившие лечение и имеющие отрицательный результат ПЦР; (тестирование должно проводиться только у пациентов с подозрением на инфекцию или воздействие)
• Беременные женщины исключены из этого исследования из-за потенциального тератогенного или абортивного эффекта; поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери, грудное вскармливание следует прекратить
• Любое другое состояние, которое, по мнению исследователя, является противопоказанием для участия пациента в клиническом исследовании из-за соображений безопасности процедур клинического исследования.
• Потенциальные участники, которые, по мнению исследователя, могут быть не в состоянии соблюдать все процедуры исследования (включая вопросы соблюдения, связанные с осуществимостью/логистикой)
• Не в состоянии понять цель и риски исследования, а также предоставить подписанную и датированную форму информированного согласия (ICF) и разрешение на использование защищенной медицинской информации (в соответствии с национальными и местными правилами конфиденциальности)