Brentuximabe Vedotina, Ciclosporina e Cloridrato de Verapamil no Tratamento de Pacientes com Linfoma de Hodgkin Recidivante ou Refratário

Critério de inclusão:

• Todos os pacientes e/ou seus pais ou responsáveis ​​legais devem ter a capacidade de entender e a vontade de assinar um consentimento informado por escrito
• O consentimento informado voluntário por escrito deve ser obtido antes da realização de qualquer procedimento relacionado ao estudo que não faça parte dos cuidados médicos normais, com o entendimento de que o consentimento pode ser retirado pelo sujeito a qualquer momento, sem prejuízo dos cuidados médicos futuros
• Peso acima de 40kg
• Esperança de vida superior a 3 meses
• Os pacientes devem ter linfoma de Hodgkin documentado histologicamente ou confirmado citologicamente
• O paciente deve ter doença mensurável > 1,5 cm evidenciada por tomografia computadorizada (TC) do pescoço/tórax/abdômen (abd)/pelve ou TC/tomografia por emissão de pósitrons (PET)
• Esteja disposto a fornecer tecido de um núcleo fresco ou biópsia excisional (realizada como padrão de tratamento) de uma lesão tumoral antes de iniciar a terapia do estudo ou de tecido de arquivo de uma biópsia que foi realizada após a terapia sistêmica mais recente. A exceção pode ser concedida pelo investigador principal (PI) se uma biópsia não for viável e/ou segura
• Os pacientes devem ser refratários ou recidivados após pelo menos 1 linha de terapia

• Brentuximab vedotin prévio é permitido; a coorte de expansão é definida como:

  • Coorte de expansão: BV refratário: Paciente que teve exposição anterior a BV e - alcançou uma melhor resposta de doença estável (SD) ou doença progressiva (PD) ou - alcançou uma melhor resposta de resposta completa (CR)/PR, mas desenvolveu PD durante o tratamento ativo de BV
• Pontuação de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2
• Quimioterapia ou radioterapia prévia são permitidas se recebidas >= 3 semanas antes da inscrição no estudo
• Transplante hematopoiético prévio é permitido (autólogo e/ou alogênico)
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1.000/mm^3; filgrastim pode ser administrado antes da inscrição para atingir o alvo de CAN >= 1000/uL (a ser realizado até 10 dias úteis antes do dia 1)
• Plaquetas >= 50.000/mm^3; NOTA: a transfusão de plaquetas e a transfusão de glóbulos vermelhos podem ser administradas antes da inscrição para atingir uma meta de plaquetas (Plt) >= 50.000/uL e hemoglobina de >= 8,5 g/dL (a ser realizada dentro de 10 dias úteis antes do dia 1 )
• Hemoglobina >= 8,5 g/dL (a ser realizado até 10 dias úteis antes do dia 1)
• Bilirrubina total dentro de 1,5 x o limite superior dos limites institucionais normais; pacientes com elevação isolada de bilirrubina não conjugada, como na doença de Gilbert, são elegíveis (a ser realizado dentro de 10 dias úteis antes do dia 1)
• Aspartato aminotransferase (AST) = < 3 x limite superior do normal (ULN), a menos que seja demonstrado envolvimento do linfoma de Hodgkin no fígado (a ser realizado dentro de 10 dias úteis antes do dia 1)
• Alanina aminotransferase (ALT) = < 3 x LSN, a menos que seja demonstrado envolvimento de linfoma de Hodgkin no fígado (a ser realizado dentro de 10 dias úteis antes do dia 1)
• Depuração de creatinina de >= 50 mL/min pela fórmula de Cockcroft-Gault e/ou análise de urina de 24 horas (h) conforme necessário (a ser realizada dentro de 10 dias úteis antes do dia 1)
• Se não estiver recebendo anticoagulantes: razão de normalização internacional (INR) OU protrombina (PT) =< 1,5 x LSN; se estiver em terapia anticoagulante: o TP deve estar dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes (a ser realizado dentro de 10 dias úteis antes do dia 1)
• Se não estiver recebendo anticoagulantes: tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) =< 1,5 x LSN; se estiver em terapia anticoagulante: o aPTT deve estar dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes (a ser realizado dentro de 10 dias úteis antes do dia 1)
• Mulher em idade fértil: teste de gravidez de urina ou soro negativo; se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico (a ser realizado até 10 dias úteis antes do dia 1)
• Em pacientes que receberão VRP, pressão arterial sistólica (PAS) basal > 110; pressão arterial diastólica (PAD) > 60 e frequência cardíaca basal > 60 (a ser realizada até 10 dias úteis antes do dia 1)
• A função cardíaca (eletrocardiograma de 12 derivações [ECG] versus [vs] ECG sem 12 derivações) não mostra arritmia subjacente ou bloqueios cardíacos (somente para VRP) (a ser realizado dentro de 10 dias úteis antes do dia 1)
• Indivíduos do sexo feminino devem estar na pós-menopausa, esterilizados cirurgicamente ou dispostos a usar um método aceitável de controle de natalidade (ou seja, um contraceptivo hormonal, dispositivo intra-uterino, diafragma com espermicida, preservativo com espermicida ou abstinência) começando antes da entrada no estudo, pela duração do estudo e por seis meses de duração da participação no estudo; se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida durante a participação no estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente
• Indivíduos do sexo masculino devem concordar em usar um método aceitável de contracepção começando antes da entrada no estudo, durante o estudo e por seis meses após a duração da participação no estudo

Critério de exclusão:

• Pacientes candidatos a transplante de células-tronco hematopoiéticas são excluídos
• Vacinado com vacinas vivas atenuadas dentro de 4 semanas após a inscrição
• Os pacientes podem tomar esteróides antes do início do tratamento, desde que, no ciclo 1 dia 1, o uso de esteróides seja reduzido para menos ou igual a 20 mg/dia de prednisona
• Os pacientes não podem estar recebendo nenhum outro agente experimental ou terapia biológica, quimioterapia ou radioterapia concomitante
• Doença do enxerto versus hospedeiro ativa (GVHD) ou em uso de medicação imunossupressora para GVHD
• Infecção recente requerendo tratamento anti-infeccioso intravenoso que foi concluído = < 14 dias antes da inscrição
• Toxicidades não resolvidas de terapia anticancerígena anterior, definidas como resolvidas de acordo com os Critérios Comuns de Terminologia para Eventos Adversos (CTCAE, versão 4.03), grau 0 ou 1, com exceção de alopecia
• Neuropatia periférica grau II basal
• Hipersensibilidade à VB ou história de reação alérgica atribuída a compostos de composição química ou biológica semelhante à VB
• Incapaz de engolir cápsulas ou síndrome de má absorção, doença que afeta significativamente a função gastrointestinal ou ressecção do estômago ou intestino delgado, doença inflamatória intestinal sintomática ou colite ulcerosa ou obstrução intestinal parcial ou completa
• Os pacientes não devem ter nenhuma doença descontrolada, incluindo infecção ativa ou em andamento
• Qualquer doença com risco de vida, condição médica ou disfunção do sistema orgânico que, na opinião do investigador, possa comprometer a segurança do sujeito ou colocar os resultados do estudo em risco indevido
• Infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da inscrição ou insuficiência cardíaca classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA), angina descontrolada, arritmias ventriculares descontroladas graves ou evidência eletrocardiográfica de isquemia aguda ou anormalidades do sistema de condução ativo; antes da entrada no estudo, qualquer anormalidade de ECG na triagem deve ser documentada pelo investigador como não clinicamente relevante
• Anormalidades significativas no eletrocardiograma (ECG) de triagem, incluindo, entre outros, bloqueio de ramo esquerdo, bloqueio atrioventricular (AV) de 2º grau tipo II, bloqueio de 3º grau ou intervalo QT corrigido (QTc) >= 470 ms; indivíduos com marca-passo cardíaco com intervalo QTc >= 470 ms podem ser elegíveis se esses achados não forem considerados clinicamente significativos, conforme documentado por meio de uma avaliação cardiológica
• Diagnosticado ou tratado para outra malignidade dentro de 3 anos da inscrição, com exceção de ressecção completa de carcinoma basocelular ou carcinoma espinocelular da pele, malignidade in situ ou câncer de próstata de baixo risco após terapia curativa
• Pacientes com doença ativa do sistema nervoso central (SNC) ou história de metástases cerebrais são excluídos do estudo
• Infecção ativa conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou vírus da hepatite C (HCV) ou vírus da hepatite B (HBV); indivíduos com carga viral de HIV indetectável com CD4 >= 200 e em uso de terapia antirretroviral altamente ativa (HAART) são permitidos; os indivíduos que são positivos para o anticorpo central da hepatite B ou para o antígeno de superfície da hepatite B devem ter um resultado negativo da reação em cadeia da polimerase (PCR) antes da inscrição; serão excluídos aqueles que forem PCR positivos; serão permitidos pacientes que já tiveram hepatite C, mas terminaram o tratamento e são PCR negativos; (teste a ser feito apenas em pacientes com suspeita de infecções ou exposições)
• As mulheres grávidas são excluídas deste estudo devido ao potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos; como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe, a amamentação deve ser descontinuada
• Qualquer outra condição que, no julgamento do investigador, contra-indique a participação do paciente no estudo clínico devido a questões de segurança com os procedimentos do estudo clínico
• Participantes em potencial que, na opinião do investigador, podem não ser capazes de cumprir todos os procedimentos do estudo (incluindo questões de conformidade relacionadas à viabilidade/logística)
• Incapaz de entender o propósito e os riscos do estudo e fornecer um formulário de consentimento informado (TCLE) assinado e datado e autorização para usar informações de saúde protegidas (de acordo com os regulamentos de privacidade nacionais e locais)