Brentuximab vedotina, ciclosporina y clorhidrato de verapamilo en el tratamiento de pacientes con linfoma de Hodgkin en recaída o refractario

Criterios de inclusión:

• Todos los pacientes y/o sus padres o tutores legales deben tener la capacidad de comprender y la voluntad de firmar un consentimiento informado por escrito.
• Se debe obtener el consentimiento informado voluntario por escrito antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el estudio que no forme parte de la atención médica normal, en el entendimiento de que el sujeto puede retirar el consentimiento en cualquier momento sin perjuicio de la atención médica futura.
• Peso superior a 40 kg
• Esperanza de vida mayor a 3 meses
• Los pacientes deben tener linfoma de Hodgkin documentado histológicamente o confirmado citológicamente
• El paciente debe tener una enfermedad medible > 1,5 cm evidenciada por tomografía computarizada (TC) del cuello/tórax/abdomen (abd)/pelvis o tomografía computarizada/tomografía por emisión de positrones (PET)
• Estar dispuesto a proporcionar tejido de una biopsia central o por escisión fresca (realizada como estándar de atención) de una lesión tumoral antes de comenzar la terapia del estudio o de tejido de archivo de una biopsia que se realizó después de la terapia sistémica más reciente. El investigador principal (PI) puede otorgar una excepción si una biopsia no es factible y/o segura.
• Los pacientes deben ser refractarios o recaer después de al menos 1 línea de terapia

• Se permite brentuximab vedotin previo; la cohorte de expansión se define como:

  • Cohorte de expansión: BV refractario: Paciente que tuvo una exposición previa a BV, y ya sea - logró una mejor respuesta de enfermedad estable (SD) o enfermedad progresiva (PD) o - logró una mejor respuesta de respuesta completa (CR)/PR pero desarrolló PD mientras está en tratamiento activo de BV
• Puntaje de desempeño del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) de 0-2
• Se permite quimioterapia o radioterapia previa si se recibió >= 3 semanas antes de la inscripción en el estudio
• Se permite el trasplante hematopoyético previo (autólogo y/o alogénico)
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1000/mm^3; Se puede administrar filgrastim antes de la inscripción para lograr el objetivo de RAN >= 1000/uL (a realizarse dentro de los 10 días hábiles anteriores al día 1)
• Plaquetas >= 50.000/mm^3; NOTA: la transfusión de plaquetas y la transfusión de paquetes de glóbulos rojos se pueden administrar antes de la inscripción para lograr un objetivo de plaquetas (Plt) >= 50 000/uL y hemoglobina de >= 8,5 g/dL (a realizar dentro de los 10 días hábiles anteriores al día 1 )
• Hemoglobina >= 8,5 g/dL (a realizar dentro de los 10 días hábiles anteriores al día 1)
• Bilirrubina total dentro de 1,5 veces el límite superior de los límites institucionales normales; los pacientes con elevación de la bilirrubina no conjugada sola, como en la enfermedad de Gilbert, son elegibles (a realizarse dentro de los 10 días hábiles anteriores al día 1)
• Aspartato aminotransferasa (AST) = < 3 veces el límite superior de la normalidad (ULN) a menos que se demuestre la participación del linfoma de Hodgkin en el hígado (a realizarse dentro de los 10 días hábiles anteriores al día 1)
• Alanina aminotransferasa (ALT) = < 3 x ULN a menos que se demuestre la participación del linfoma de Hodgkin en el hígado (a realizarse dentro de los 10 días hábiles anteriores al día 1)
• Depuración de creatinina >= 50 ml/min según la fórmula de Cockcroft-Gault y/o análisis de orina de 24 horas (hr) según sea necesario (a realizar dentro de los 10 días hábiles anteriores al día 1)
• Si no recibe anticoagulantes: índice de normalización internacional (INR) O protrombina (PT) = < 1,5 x LSN; si está en terapia anticoagulante: el PT debe estar dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes (a realizarse dentro de los 10 días hábiles anteriores al día 1)
• Si no recibe anticoagulantes: tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) = < 1,5 x LSN; si está en terapia anticoagulante: el aPTT debe estar dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes (a realizarse dentro de los 10 días hábiles anteriores al día 1)
• Mujer en edad fértil: prueba de embarazo en orina o suero negativa; si la prueba de orina es positiva o no se puede confirmar como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero (que se realizará dentro de los 10 días hábiles anteriores al día 1)
• En pacientes que van a recibir VRP, presión arterial sistólica (PAS) base > 110; presión arterial diastólica (PAD) > 60 y frecuencia cardíaca inicial > 60 (a realizar dentro de los 10 días hábiles anteriores al día 1)
• La función cardíaca (electrocardiograma [ECG] de 12 derivaciones versus ECG sin 12 derivaciones) no muestra arritmia subyacente ni bloqueos cardíacos (solo para PRV) (a realizar dentro de los 10 días hábiles anteriores al día 1)
• Las mujeres deben ser posmenopáusicas, esterilizadas quirúrgicamente o estar dispuestas a usar un método anticonceptivo aceptable (es decir, un anticonceptivo hormonal, un dispositivo intrauterino, un diafragma con espermicida, un condón con espermicida o abstinencia) antes de ingresar al estudio. durante la duración del estudio y durante los seis meses de duración de la participación en el estudio; si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en el ensayo, debe informar a su médico tratante de inmediato
• Los sujetos masculinos deben aceptar usar un método anticonceptivo aceptable antes de ingresar al estudio, durante la duración del estudio y durante los seis meses posteriores a la duración de la participación en el estudio.

Criterio de exclusión:

• Se excluyen los pacientes candidatos a trasplante de células madre hematopoyéticas.
• Vacunados con vacunas vivas atenuadas dentro de las 4 semanas posteriores a la inscripción
• Los pacientes pueden tomar esteroides antes del inicio del tratamiento, siempre que, para el día 1 del ciclo 1, el uso de esteroides se reduzca a menos o igual a 20 mg/día de prednisona.
• Es posible que los pacientes no estén recibiendo ningún otro agente en investigación, o terapia biológica, quimioterapia o radioterapia concurrentes.
• Enfermedad activa de injerto contra huésped (GVHD) o en medicación inmunosupresora de GVHD
• Infección reciente que requiere tratamiento antiinfeccioso intravenoso que se completó = < 14 días antes de la inscripción
• Toxicidades no resueltas de la terapia anticancerígena anterior, definidas como que se han resuelto según los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE, versión 4.03), grado 0 o 1, con la excepción de la alopecia
• Neuropatía periférica grado II basal
• Hipersensibilidad a la VB o antecedentes de reacción alérgica atribuida a compuestos de composición química o biológica similar a la de la VB
• Incapacidad para tragar cápsulas o síndrome de malabsorción, enfermedad que afecta significativamente la función gastrointestinal, o resección del estómago o del intestino delgado, enfermedad inflamatoria intestinal sintomática o colitis ulcerosa, u obstrucción intestinal parcial o completa
• Los pacientes no deben tener ninguna enfermedad no controlada, incluida una infección en curso o activa.
• Cualquier enfermedad que ponga en peligro la vida, afección médica o disfunción de un sistema orgánico que, en opinión del investigador, podría comprometer la seguridad del sujeto o poner en riesgo indebido los resultados del estudio.
• Infarto de miocardio dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción o insuficiencia cardíaca de clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA), angina no controlada, arritmias ventriculares graves no controladas o evidencia electrocardiográfica de isquemia aguda o anomalías activas del sistema de conducción; antes del ingreso al estudio, el investigador debe documentar cualquier anomalía del ECG en la selección como no médicamente relevante
• Anomalías significativas en el electrocardiograma (ECG) de detección, incluidas, entre otras, bloqueo de rama izquierda del haz de His, bloqueo auriculoventricular (AV) de segundo grado tipo II, bloqueo de tercer grado o intervalo QT corregido (QTc) >= 470 mseg; los sujetos con un marcapasos cardíaco que tengan un intervalo QTc de >= 470 mseg pueden ser elegibles si estos hallazgos no se consideran clínicamente significativos según lo documentado a través de una evaluación cardiológica
• Diagnosticado o tratado por otra neoplasia maligna dentro de los 3 años posteriores a la inscripción, con la excepción de la resección completa de carcinoma de células basales o carcinoma de células escamosas de la piel, una neoplasia maligna in situ o cáncer de próstata de bajo riesgo después de la terapia curativa
• Los pacientes con enfermedad activa del sistema nervioso central (SNC) o antecedentes de metástasis cerebrales están excluidos del estudio.
• Infección activa conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o el virus de la hepatitis C (VHC) o el virus de la hepatitis B (VHB); se permiten sujetos que tienen una carga viral de VIH indetectable con CD4 >= 200 y están en tratamiento antirretroviral de gran actividad (HAART); los sujetos que son positivos para el anticuerpo central de la hepatitis B o el antígeno de superficie de la hepatitis B deben tener un resultado negativo en la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) antes de la inscripción; se excluirán los que sean PCR positivos; se admitirán pacientes que hayan tenido hepatitis C pero hayan finalizado el tratamiento y sean PCR negativos; (las pruebas se realizarán solo en pacientes con sospecha de infecciones o exposiciones)
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio debido al potencial de efectos teratogénicos o abortivos; Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en los lactantes secundarios al tratamiento de la madre, se debe interrumpir la lactancia.
• Cualquier otra condición que, a juicio del investigador, contraindique la participación del paciente en el estudio clínico debido a problemas de seguridad con los procedimientos del estudio clínico.
• Posibles participantes que, en opinión del investigador, no puedan cumplir con todos los procedimientos del estudio (incluidos los problemas de cumplimiento relacionados con la factibilidad/logística)
• Incapaz de comprender el propósito y los riesgos del estudio y de proporcionar un formulario de consentimiento informado (ICF, por sus siglas en inglés) firmado y fechado y una autorización para usar información de salud protegida (de acuerdo con las regulaciones nacionales y locales de privacidad de los sujetos)