Открытое многоцентровое исследование по оценке безопасности комбинированной терапии фиксированными дозами дурвалумаба + тремелимумаба или монотерапии дурвалумабом при поздних солидных злокачественных опухолях. (STRONG)

Критерии включения:

1. Должен иметь ожидаемую продолжительность жизни не менее 12 недель.
2. Возраст ≥18 лет на момент скрининга. Для пациентов в возрасте
3. Способен дать подписанное информированное согласие, которое включает соблюдение требований и ограничений, перечисленных в форме информированного согласия (ICF) и в этом протоколе. Письменное информированное согласие и любое требуемое на местном уровне разрешение (например, Закон о переносимости и подотчетности медицинского страхования в США, Директива о конфиденциальности данных Европейского Союза [ЕС] в ЕС), полученные от пациента/законного представителя до выполнения любых процедур, связанных с протоколом, включая скрининговые оценки. Для пациентов в возрасте
4. Заболевание, не поддающееся лечебной хирургии
5. Статус работы Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG), как определено в конкретном модуле.
6. Масса тела >30 кг.
7. Отсутствие предшествующего воздействия анти-PD-1 или анти-PD-L1, в том числе в другом исследовании AstraZeneca. Воздействие других исследуемых агентов может быть разрешено после обсуждения со Спонсором.

8. Адекватная функция органов и костного мозга, как определено ниже

   • Гемоглобин ≥9,0 г/дл
   • Абсолютное количество нейтрофилов ≥1,0 ​​× 109/л
   • Количество тромбоцитов ≥75 × 109/л
   • Билирубин сыворотки ≤1,5 ​​× верхняя граница нормы (ВГН). Это не относится к пациентам с подтвержденным синдромом Жильбера, которые будут допущены после консультации со своим врачом.
   • АЛТ и АСТ ≤2,5 × ВГН; для пациентов с метастазами в печень, АЛТ и АСТ ≤5 × ВГН
   • Измеренный клиренс креатинина (КК) >40 мл/мин или расчетный клиренс креатинина (КК) >40 мл/мин по методу Кокрофта-Голта (с использованием фактической массы тела)

   Кобели:

   CL креатинина = вес (кг) × (140 – возраст) (мл/мин) 72 × креатинин сыворотки (мг/дл)

   Женщины:

   CL креатинина = вес (кг) × (140 – возраст) x 0,85 (мл/мин) 72 × креатинин сыворотки (мг/дл)

9. Женщины-пациенты детородного возраста (т. е. не хирургически стерильные или не находящиеся в постменопаузе), ведущие половую жизнь с нестерилизованным партнером-мужчиной, должны использовать по крайней мере один высокоэффективный метод контрацепции с момента скрининга и должны согласиться продолжать использовать такие меры предосторожности в течение 180 лет. дней после последней дозы комбинированной терапии дурвалумаб + тремелимумаб или через 90 дней после последней дозы монотерапии дурвалумабом (см. Раздел 3.8 и, в частности, Таблицу 1).
10. Доказательства постменопаузального статуса или отрицательный тест мочи или сыворотки на беременность (согласно Разделу 4) для женщин в пременопаузе. Женщины будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев без альтернативной медицинской причины. Применяются следующие возрастные требования:
11. Женщины

Женщины в возрасте ≥50 лет будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения всех экзогенных гормональных препаратов, у них была радиационно-индуцированная менопауза с последними менструациями >1 года назад, менопауза, вызванная химиотерапией с последними менопаузами. менструация более 1 года назад, либо была проведена хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия, двусторонняя сальпингэктомия или гистерэктомия).

Нестерилизованные пациенты мужского пола, ведущие половую жизнь с партнершей детородного возраста, должны использовать мужской презерватив и спермицид с момента скрининга в течение 180 дней после получения последней дозы комбинированной терапии дурвалумаб + тремелимумаб или 90 дней после получения последней дозы дурвалумаба. монотерапия.

Критерий исключения:

1. Участие в планировании и/или проведении исследования (относится как к персоналу «АстраЗенека», так и к персоналу в исследовательском центре).
2. Предыдущее присвоение IP в настоящем исследовании.
3. Параллельная регистрация в другом клиническом исследовании или другом подисследовании этого протокола, если только это не обсервационное (неинтервенционное) клиническое исследование или в течение периода наблюдения интервенционного исследования.
4. Участие в другом клиническом исследовании с исследуемым продуктом в течение последних 28 дней или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что больше, до первой дозы исследуемого препарата.
5. Любая одновременная химиотерапия, исследуемый агент, биологическая или гормональная терапия для лечения рака. Допустимо одновременное использование гормональной терапии при состояниях, не связанных с раком (например, заместительная гормональная терапия).
6. Допустимо местное лечение изолированных поражений с паллиативной целью (например, местная хирургия или лучевая терапия).
7. Получение любой исследуемой противоопухолевой терапии в течение 28 дней или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что дольше, до первой дозы исследуемого препарата.
8. Лечение лучевой терапией более чем 30% костного мозга или широким полем облучения в течение 4 недель после первой дозы исследуемого препарата. Примечание. Местное лечение изолированных поражений, исключая целевые поражения, в паллиативных целях допустимо.
9. Серьезная хирургическая процедура (по определению исследователя) в течение 28 дней до первой дозы внутрибрюшинного введения. Примечание. Местная хирургия изолированных поражений в паллиативных целях допустима.
10. История аллогенной трансплантации органов.
11. Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, неконтролируемую гипертензию, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, ИЗЛ, серьезные хронические желудочно-кишечные заболевания, связанные с диареей, или психические заболевания/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение режима лечения. с требованием исследования, значительно увеличивают риск возникновения НЯ или ставят под угрозу способность пациента дать письменное информированное согласие

12. В анамнезе другое первичное злокачественное новообразование, за исключением

    • Злокачественное новообразование, пролеченное с целью излечения и при отсутствии известного активного заболевания за ≥5 лет до первой дозы исследуемого препарата (дурвалумаб + тремелимумаб) и с низким потенциальным риском рецидива
    • Адекватное лечение немеланомного рака кожи или злокачественного лентиго без признаков заболевания
    • Адекватно пролеченная карцинома in situ без признаков заболевания
13. История лептоменингеального карциноматоза
14. Имеются нелеченые метастазы в центральную нервную систему (ЦНС) и/или карциноматозный менингит, выявленные либо при исходной визуализации головного мозга (подробности о методе визуализации см. в RECIST), полученные в период скрининга, либо выявленные до подписания МКФ. Пациенты, у которых было проведено лечение метастазов в головной мозг, могут участвовать при условии, что они показывают рентгенографическую стабильность (определяемую как 2 изображения головного мозга, оба из которых получены после лечения метастазов в головной мозг). Эти томографические изображения должны быть получены с интервалом не менее 4 недель и не должны показывать признаков внутричерепного прогрессирования). Кроме того, любые неврологические симптомы, развившиеся либо в результате метастазов в головной мозг, либо в результате их лечения, должны были разрешиться или быть стабильными либо без применения стероидов, либо быть стабильными при дозе стероидов ≤10 мг/сут преднизолона или его эквивалентные и противосудорожные средства в течение как минимум 14 дней до начала лечения. Метастазы в головной мозг не будут зарегистрированы как целевые поражения RECIST на исходном уровне.
15. История активного первичного иммунодефицита.
16. Активная инфекция, включая туберкулез (клиническая оценка, включающая анамнез, физикальное обследование и рентгенографические данные, а также тестирование на туберкулез в соответствии с местной практикой), гепатит В (известный положительный результат на поверхностный антиген вируса гепатита В [HBV] (HBsAg)), гепатит С, или вирус иммунодефицита человека (положительные антитела к ВИЧ 1/2). Пациенты с перенесенной или разрешенной инфекцией ВГВ (определяемой как наличие ядерных антител против гепатита В [анти-HBc] и отсутствие HBsAg) имеют право на участие. Пациенты с положительным результатом на антитела к вирусу гепатита С (ВГС) имеют право на участие в исследовании, только если полимеразная цепная реакция дает отрицательный результат на РНК ВГС.

17. Текущее или предшествующее использование иммунодепрессантов в течение 14 дней до первой дозы дурвалумаба или тремелимумаба. Исключениями из этого критерия являются:

    • Интраназальные, ингаляционные, местные стероиды или местные инъекции стероидов (например, внутрисуставные инъекции)
    • Системные кортикостероиды в физиологических дозах, не превышающих 10 мг/сут преднизолона или его эквивалента

18. Активные или ранее подтвержденные аутоиммунные или воспалительные заболевания (включая воспалительные заболевания кишечника [например, колит или болезнь Крона], дивертикулит [за исключением дивертикулеза], системную красную волчанку, синдром саркоидоза или синдром Вегенера [гранулематоз с полиангиитом, болезнь Грейвса, ревматоидный артрит, гипофизит, увеит и др.]). Исключениями из этого критерия являются:

    • Пациенты с витилиго или алопецией
    • Пациенты с гипотиреозом (например, после синдрома Хашимото), стабильные после заместительной гормональной терапии.
    • Любое хроническое заболевание кожи, не требующее системной терапии.
    • Пациенты без активного заболевания за последние 5 лет могут быть включены, но только после консультации с врачом-исследователем.
    • Пациенты с глютеновой болезнью, контролируемой только диетой
19. Получение живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней до первой дозы IP. Примечание: пациенты, если они зарегистрированы, не должны получать живую вакцину во время внутрибрюшинного введения и в течение 30 дней после последней дозы внутрибрюшинного введения.
20. Известная аллергия или гиперчувствительность к исследуемому препарату (препаратам) или соединениям, биологически сходным с исследуемым препаратом (препаратами) или любым вспомогательным веществом исследуемого препарата.

21. Любая неразрешенная токсичность ≥2 степени NCI CTCAE в результате предшествующей противораковой терапии, за исключением витилиго, алопеции и лабораторных показателей, определенных в критериях включения.

    • Пациенты с невропатией ≥2 степени будут оцениваться в каждом конкретном случае после консультации с врачом-исследователем.
    • Пациенты с необратимой токсичностью, усугубление которой при лечении дурвалумабом или тремелимумабом не обосновано, могут быть включены только после консультации с врачом-исследователем.
22. Только для женщин, беременных в настоящее время (подтверждено положительным тестом на беременность) или кормящих грудью.
23. Пациенты женского пола, которые беременны или кормят грудью, или пациенты мужского или женского пола с репродуктивным потенциалом, которые не желают использовать эффективные противозачаточные средства от скрининга до 180 дней после последней дозы комбинированной терапии дурвалумаб + тремелимумаб или 90 дней после последней дозы монотерапии дурвалумабом.
24. Предыдущая рандомизация или лечение в предыдущем клиническом исследовании дурвалумаба и/или тремелимумаба независимо от назначения группы лечения.