Uno studio multicentrico in aperto per valutare la sicurezza della terapia combinata con durvalumab a dose fissa + tremelimumab o della monoterapia con durvalumab nei tumori solidi avanzati. (STRONG)

Criterio di inclusione:

1. Deve avere un'aspettativa di vita di almeno 12 settimane.
2. Età ≥18 anni al momento dello screening. Per pazienti invecchiati
3. In grado di fornire un consenso informato firmato che include il rispetto dei requisiti e delle restrizioni elencate nel modulo di consenso informato (ICF) e in questo protocollo. Consenso informato scritto e qualsiasi autorizzazione richiesta a livello locale (ad esempio, Health Insurance Portability and Accountability Act negli Stati Uniti, direttiva sulla privacy dei dati dell'Unione Europea [UE] nell'UE) ottenuta dal paziente/rappresentante legale prima di eseguire qualsiasi procedura relativa al protocollo, incluso valutazioni di screening. Per pazienti invecchiati
4. Malattia non suscettibile di intervento chirurgico curativo
5. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) come definito nel modulo specifico.
6. Peso corporeo >30 kg.
7. Nessuna precedente esposizione ad anti-PD-1 o anti-PD-L1, incluso in un altro studio AstraZeneca. L'esposizione ad altri agenti sperimentali può essere consentita previa discussione con lo Sponsor.

8. Adeguata funzione degli organi e del midollo come definito di seguito

   • Emoglobina ≥9,0 g/dL
   • Conta assoluta dei neutrofili ≥1,0 ​​× 109 /L
   • Conta piastrinica ≥75 × 109/L
   • Bilirubina sierica ≤1,5 ​​× il limite superiore della norma (ULN). Ciò non si applicherà ai pazienti con sindrome di Gilbert confermata, che saranno ammessi in consultazione con il proprio medico.
   • ALT e AST ≤2,5 × ULN; per i pazienti con metastasi epatiche, ALT e AST ≤5 × ULN
   • Clearance della creatinina misurata (CL) >40 mL/min o clearance della creatinina calcolata (CL) >40 mL/min come determinato da Cockcroft-Gault (utilizzando il peso corporeo effettivo)

   Maschi:

   Creatinina CL = Peso (kg) × (140 - Età) (mL/min) 72 × creatinina sierica (mg/dL)

   Femmine:

   Creatinina CL = Peso (kg) × (140 - Età) x 0,85 (mL/min) 72 × creatinina sierica (mg/dL)

9. Le pazienti di sesso femminile in età fertile (cioè non sterili chirurgicamente o in post menopausa) che sono sessualmente attive con un partner maschile non sterilizzato devono utilizzare almeno un metodo contraccettivo altamente efficace dal momento dello screening e devono accettare di continuare a utilizzare tali precauzioni per 180 anni. giorni dopo l'ultima dose della terapia di associazione durvalumab + tremelimumab o 90 giorni dopo l'ultima dose di durvalumab in monoterapia (vedere paragrafo 3.8 e specificatamente Tabella 1).
10. Evidenza dello stato post-menopausa o test di gravidanza urinario o sierico negativo (secondo la Sezione 4) per le pazienti di sesso femminile in pre-menopausa. Le donne saranno considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi senza una causa medica alternativa. Si applicano i seguenti requisiti specifici per età:
11. Donne

Le donne di età ≥50 anni sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni, hanno avuto una menopausa indotta da radiazioni con l'ultima mestruazione >1 anno fa, hanno avuto una menopausa indotta da chemioterapia con l'ultima mestruazioni > 1 anno fa, o sottoposti a sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale, salpingectomia bilaterale o isterectomia).

I pazienti di sesso maschile non sterilizzati che sono sessualmente attivi con una partner femminile in età fertile devono utilizzare un preservativo maschile più spermicida dallo screening fino a 180 giorni dopo aver ricevuto l'ultima dose di terapia combinata durvalumab + tremelimumab o 90 giorni dopo aver ricevuto l'ultima dose di durvalumab monoterapia.

Criteri di esclusione:

1. Coinvolgimento nella pianificazione e/o conduzione dello studio (vale sia per il personale di AstraZeneca che per il personale presso il sito dello studio).
2. Precedente assegnazione IP nel presente studio.
3. Iscrizione concomitante a un altro studio clinico o a un altro sottostudio di questo protocollo, a meno che non si tratti di uno studio clinico osservazionale (non interventistico) o durante il periodo di follow-up di uno studio interventistico.
4. - Partecipazione a un altro studio clinico con un prodotto sperimentale durante gli ultimi 28 giorni o 5 emivite, a seconda di quale sia più lungo, prima della prima dose del trattamento in studio.
5. Qualsiasi chemioterapia concomitante, agente sperimentale, terapia biologica o ormonale per il trattamento del cancro. L'uso concomitante di terapia ormonale per condizioni non correlate al cancro (p. es., terapia ormonale sostitutiva) è accettabile.
6. Il trattamento locale di lesioni isolate a scopo palliativo è accettabile (p. es., chirurgia locale o radioterapia).
7. - Ricevimento di qualsiasi terapia antitumorale sperimentale entro 28 giorni o 5 emivite, a seconda di quale sia il periodo più lungo, prima della prima dose del trattamento in studio.
8. - Trattamento radioterapico su più del 30% del midollo osseo o con un ampio campo di radiazioni entro 4 settimane dalla prima dose del farmaco oggetto dello studio. Nota: è accettabile il trattamento locale di lesioni isolate, escluse le lesioni bersaglio, a scopo palliativo.
9. Procedura chirurgica maggiore (come definita dallo sperimentatore) entro 28 giorni prima della prima dose di IP. Nota: la chirurgia locale di lesioni isolate a scopo palliativo è accettabile.
10. Storia del trapianto di organi allogenici.
11. Malattie intercorrenti non controllate, incluse ma non limitate a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ipertensione incontrollata, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, ILD, gravi condizioni gastrointestinali croniche associate a diarrea o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la compliance con il requisito dello studio, aumentare sostanzialmente il rischio di incorrere in eventi avversi o compromettere la capacità del paziente di fornire il consenso informato scritto

12. Storia di un altro tumore maligno primario ad eccezione di

    • Tumori maligni trattati con intento curativo e senza malattia attiva nota ≥5 anni prima della prima dose del prodotto sperimentale (durvalumab + tremelimumab) e con basso rischio potenziale di recidiva
    • Cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato o lentigo maligna senza evidenza di malattia
    • Carcinoma in situ adeguatamente trattato senza evidenza di malattia
13. Storia di carcinomatosi leptomeningea
14. Ha metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) non trattate e/o meningite carcinomatosa identificate sull'imaging cerebrale al basale (fare riferimento a RECIST per i dettagli sulla modalità di imaging) ottenuto durante il periodo di screening o identificato prima della firma dell'ICF. I pazienti le cui metastasi cerebrali sono state trattate possono partecipare a condizione che mostrino stabilità radiografica (definita come 2 immagini cerebrali, entrambe ottenute dopo il trattamento delle metastasi cerebrali. Queste scansioni di immagini devono essere ottenute entrambe ad almeno 4 settimane di distanza e non mostrare alcuna evidenza di progressione intracranica). Inoltre, tutti i sintomi neurologici che si sono sviluppati a seguito delle metastasi cerebrali o del loro trattamento devono essersi risolti o essere stabili, senza l'uso di steroidi, o essere stabili con una dose steroidea di ≤10 mg/die di prednisone o dei suoi equivalenti e anticonvulsivanti per almeno 14 giorni prima dell'inizio del trattamento. Le metastasi cerebrali non saranno registrate come lesioni target RECIST al basale.
15. Storia di immunodeficienza primaria attiva.
16. Infezione attiva inclusa la tubercolosi (valutazione clinica che include anamnesi clinica, esame obiettivo e risultati radiografici e test della tubercolosi in linea con la pratica locale), epatite B (risultato positivo noto dell'antigene di superficie del virus dell'epatite B [HBV] (HBsAg)), epatite C, o virus dell'immunodeficienza umana (anticorpi HIV 1/2 positivi). Sono idonei i pazienti con un'infezione da HBV pregressa o risolta (definita come presenza di anticorpi core dell'epatite B [anti-HBc] e assenza di HBsAg). I pazienti positivi per l'anticorpo del virus dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'RNA dell'HCV.

17. Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressori entro 14 giorni prima della prima dose di durvalumab o tremelimumab. Fanno eccezione a questo criterio:

    • Steroidi intranasali, inalatori, topici o iniezioni locali di steroidi (p. es., iniezione intrarticolare)
    • Corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche non superiori a 10 mg/die di prednisone o suo equivalente

18. Malattie autoimmuni o infiammatorie attive o precedentemente documentate (inclusa malattia infiammatoria intestinale [p. artrite reumatoide, ipofisite, uveite, ecc.]). Fanno eccezione a questo criterio:

    • Pazienti con vitiligine o alopecia
    • Pazienti con ipotiroidismo (p. es., a seguito della sindrome di Hashimoto) stabili con terapia ormonale sostitutiva
    • Qualsiasi condizione cronica della pelle che non richieda una terapia sistemica
    • I pazienti senza malattia attiva negli ultimi 5 anni possono essere inclusi, ma solo dopo aver consultato il medico dello studio
    • Pazienti con malattia celiaca controllati dalla sola dieta
19. Ricezione di vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose di IP. Nota: i pazienti, se arruolati, non devono ricevere vaccini vivi durante la somministrazione di IP e fino a 30 giorni dopo l'ultima dose di IP.
20. Allergia o ipersensibilità nota al/i farmaco/i in studio o composti di composizione biologica simile al/i farmaco/i in studio o a uno qualsiasi degli eccipienti del farmaco in studio.

21. Qualsiasi tossicità irrisolta di grado NCI CTCAE ≥2 da precedente terapia antitumorale ad eccezione di vitiligine, alopecia e valori di laboratorio definiti nei criteri di inclusione.

    • I pazienti con neuropatia di grado ≥2 saranno valutati caso per caso dopo aver consultato il medico dello studio.
    • I pazienti con tossicità irreversibile per cui non si prevede ragionevolmente di essere esacerbati dal trattamento con durvalumab o tremelimumab possono essere inclusi solo dopo aver consultato il medico dello studio
22. Solo per le donne, attualmente in stato di gravidanza (confermato con test di gravidanza positivo) o che allattano.
23. Pazienti di sesso femminile in gravidanza o allattamento o pazienti di sesso maschile o femminile con potenziale riproduttivo che non sono disposte a utilizzare un controllo delle nascite efficace dallo screening fino a 180 giorni dopo l'ultima dose della terapia di associazione durvalumab + tremelimumab o 90 giorni dopo l'ultima dose di durvalumab in monoterapia.
24. Precedente randomizzazione o trattamento in un precedente studio clinico con durvalumab e/o tremelimumab indipendentemente dall'assegnazione del braccio di trattamento.