En öppen, multicentrerad studie för att bedöma säkerheten för Durvalumab + Tremelimumab med fast dos kombinationsterapi eller Durvalumab monoterapi vid avancerade solida maligniteter. (STRONG)

Inklusionskriterier:

1. Måste ha en förväntad livslängd på minst 12 veckor.
2. Ålder ≥18 år vid tidpunkten för screening. För patienter i åldern
3. Kan ge undertecknat informerat samtycke som inkluderar efterlevnad av de krav och begränsningar som anges i formuläret för informerat samtycke (ICF) och i detta protokoll. Skriftligt informerat samtycke och eventuellt lokalt erforderligt tillstånd (t.ex. Health Insurance Portability and Accountability Act i USA, Europeiska unionens [EU] datasekretessdirektiv i EU) erhållits från patienten/juridiska ombudet innan några protokollrelaterade procedurer utfördes, inklusive screeningutvärderingar. För patienter i åldern
4. Sjukdom som inte är mottaglig för botande kirurgi
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus enligt definitionen i den specifika modulen.
6. Kroppsvikt >30 kg.
7. Ingen tidigare exponering för anti-PD-1 eller anti-PD-L1, inklusive i en annan AstraZeneca-studie. Exponering för andra undersökningsmedel kan tillåtas efter diskussion med sponsorn.

8. Tillräcklig organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan

   • Hemoglobin ≥9,0 g/dL
   • Absolut antal neutrofiler ≥1,0 ​​× 109 /L
   • Trombocytantal ≥75 × 109/L
   • Serumbilirubin ≤1,5 ​​× den övre normalgränsen (ULN). Detta kommer inte att gälla patienter med bekräftat Gilberts syndrom, som kommer att tillåtas i samråd med sin läkare.
   • ALT och AST ≤2,5 × ULN; för patienter med levermetastaser, ALAT och ASAT ≤5 × ULN
   • Uppmätt kreatininclearance (CL) >40 ml/min eller beräknat kreatininclearance (CL) >40 ml/min, bestämt av Cockcroft-Gault (med faktisk kroppsvikt)

   Män:

   Kreatinin CL = Vikt (kg) × (140 - Ålder) (mL/min) 72 × serumkreatinin (mg/dL)

   Kvinnor:

   Kreatinin CL = Vikt (kg) × (140 - Ålder) x 0,85 (mL/min) 72 × serumkreatinin (mg/dL)

9. Kvinnliga fertila patienter (dvs. inte kirurgiskt sterila eller postmenopausala) som är sexuellt aktiva med en icke steriliserad manlig partner måste använda minst en mycket effektiv preventivmetod från tidpunkten för screening och måste gå med på att fortsätta använda sådana försiktighetsåtgärder under 180 dagar efter den sista dosen av durvalumab + tremelimumab kombinationsbehandling eller 90 dagar efter den sista dosen av durvalumab monoterapi (se avsnitt 3.8 och specifikt tabell 1).
10. Bevis på postmenopausal status eller negativt urin- eller serumgraviditetstest (enligt avsnitt 4) för kvinnliga premenopausala patienter. Kvinnor kommer att betraktas som postmenopausala om de har varit amenorroiska i 12 månader utan annan medicinsk orsak. Följande åldersspecifika krav gäller:
11. Kvinnor

Kvinnor ≥50 år skulle betraktas som postmenopausala om de har varit amenorroiska i 12 månader eller mer efter att alla exogena hormonbehandlingar upphört, haft strålningsinducerad klimakteriet med senaste menstruation för mer än 1 år sedan, haft kemoterapiinducerad klimakteriet med sista menopausen. mens >1 år sedan, eller genomgick kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi).

Icke steriliserade manliga patienter som är sexuellt aktiva med en kvinnlig partner i fertil ålder måste använda en manlig kondom plus spermiedödande medel från screening till 180 dagar efter mottagandet av den sista dosen av durvalumab + tremelimumab kombinationsbehandling eller 90 dagar efter mottagandet av den sista dosen av durvalumab monoterapi.

Exklusions kriterier:

1. Delaktighet i planeringen och/eller genomförandet av studien (gäller både AstraZenecas personal och/eller personal på studieplatsen).
2. Tidigare IP-uppgift i denna studie.
3. Samtidig inskrivning i en annan klinisk studie, eller en annan delstudie av detta protokoll, såvida det inte är en observationsstudie (icke-interventionell) klinisk studie eller under uppföljningsperioden för en interventionsstudie.
4. Deltagande i en annan klinisk studie med en prövningsprodukt under de senaste 28 dagarna eller 5 halveringstider, beroende på vilken som är längre, före den första dosen av studiebehandlingen.
5. Eventuell samtidig kemoterapi, undersökningsmedel, biologisk eller hormonell behandling för cancerbehandling. Samtidig användning av hormonbehandling för icke-cancerrelaterade tillstånd (t.ex. hormonbehandling) är acceptabel.
6. Lokal behandling av isolerade lesioner för palliativ avsikt är acceptabel (t.ex. lokal kirurgi eller strålbehandling).
7. Mottagande av eventuell prövningsbehandling mot cancer inom 28 dagar eller 5 halveringstider, beroende på vilken som är längre, före den första dosen av studiebehandlingen.
8. Strålbehandling till mer än 30 % av benmärgen eller med ett brett strålningsfält inom 4 veckor efter den första dosen av studieläkemedlet. Obs: Lokal behandling av isolerade lesioner, exklusive mållesioner, för palliativ avsikt är acceptabel.
9. Större kirurgiska ingrepp (enligt definitionen av utredaren) inom 28 dagar före den första dosen av IP. Obs: Lokal kirurgi av isolerade lesioner i palliativ avsikt är acceptabel.
10. Historik om allogen organtransplantation.
11. Okontrollerad interkurrent sjukdom, inklusive men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, okontrollerad hypertoni, instabil angina pectoris, hjärtarytmi, ILD, allvarliga kroniska GI-tillstånd associerade med diarré eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa följsamheten med studiekrav, avsevärt öka risken för att drabbas av biverkningar eller äventyra patientens förmåga att ge skriftligt informerat samtycke

12. Historik om en annan primär malignitet förutom

    • Malignitet behandlad med kurativ avsikt och utan känd aktiv sjukdom ≥5 år före den första dosen av prövningsprodukten (durvalumab + tremelimumab) och med låg potentiell risk för återfall
    • Adekvat behandlad icke-melanom hudcancer eller lentigo maligna utan tecken på sjukdom
    • Tillräckligt behandlat karcinom in situ utan tecken på sjukdom
13. Historik av leptomeningeal karcinomatos
14. Har obehandlade metastaser i det centrala nervsystemet (CNS) och/eller karcinomatös meningit identifierad antingen på baslinjeavbildning av hjärnan (se RECIST för detaljer om avbildningsmodaliteten) som erhållits under screeningsperioden eller identifierats före signering av ICF. Patienter vars hjärnmetastaser har behandlats kan delta förutsatt att de visar röntgenstabilitet (definierad som 2 hjärnbilder, som båda erhålls efter behandling av hjärnmetastaserna. Dessa avbildningsskanningar bör båda erhållas med minst 4 veckors mellanrum och inte visa några tecken på intrakraniell progression). Dessutom måste alla neurologiska symtom som utvecklats antingen som ett resultat av hjärnmetastaserna eller deras behandling ha försvunnit eller vara stabila antingen, utan användning av steroider, eller vara stabila på en steroiddos på ≤10 mg/dag av prednison eller dess motsvarande och antikonvulsiva medel i minst 14 dagar före behandlingsstart. Hjärnmetastaser kommer inte att registreras som RECIST Target Lesions vid baslinjen.
15. Historik med aktiv primär immunbrist.
16. Aktiv infektion inklusive tuberkulos (klinisk utvärdering som inkluderar klinisk historia, fysisk undersökning och radiografiska fynd, och tuberkulostestning i linje med lokal praxis), hepatit B (känd positivt hepatit B-virus [HBV] ytantigen (HBsAg) resultat), hepatit C, eller humant immunbristvirus (positiva HIV 1/2 antikroppar). Patienter med en tidigare eller löst HBV-infektion (definierad som närvaron av hepatit B-kärnantikropp [anti-HBc] och frånvaro av HBsAg) är berättigade. Patienter som är positiva för antikropp mot hepatit C-virus (HCV) är endast berättigade om polymeraskedjereaktionen är negativ för HCV-RNA.

17. Aktuell eller tidigare användning av immunsuppressiv medicin inom 14 dagar före den första dosen av durvalumab eller tremelimumab. Följande är undantag från detta kriterium:

    • Intranasala, inhalerade, topikala steroider eller lokala steroidinjektioner (t.ex. intraartikulär injektion)
    • Systemiska kortikosteroider i fysiologiska doser som inte får överstiga 10 mg/dag av prednison eller motsvarande

18. Aktiva eller tidigare dokumenterade autoimmuna eller inflammatoriska störningar (inklusive inflammatorisk tarmsjukdom [t.ex. kolit eller Crohns sjukdom], divertikulit [med undantag för divertikulos], systemisk lupus erythematosus, sarkoidossyndrom eller Wegeners syndrom [granulomatos med polyangiit, Graves sjukdom, reumatoid artrit, hypofysit, uveit, etc.]). Följande är undantag från detta kriterium:

    • Patienter med vitiligo eller alopeci
    • Patienter med hypotyreos (t.ex. efter Hashimoto-syndrom) stabila på hormonersättning
    • Varje kronisk hudåkomma som inte kräver systemisk terapi
    • Patienter utan aktiv sjukdom under de senaste 5 åren kan inkluderas men endast efter samråd med studieläkaren
    • Patienter med celiaki kontrolleras av enbart diet
19. Mottagande av levande försvagat vaccin inom 30 dagar före den första dosen av IP. Obs: Patienter, om de är inskrivna, bör inte få levande vaccin när de får IP och upp till 30 dagar efter den sista dosen av IP.
20. Känd allergi eller överkänslighet mot studieläkemedel eller föreningar med liknande biologisk sammansättning som studieläkemedlet eller något av studieläkemedlets hjälpämnen.

21. Eventuella olösta NCI CTCAE Grad ≥2 toxiciteter från tidigare anticancerterapi med undantag av vitiligo, alopeci och laboratorievärdena definierade i inklusionskriterierna.

    • Patienter med grad ≥2 neuropati kommer att utvärderas från fall till fall efter samråd med studieläkaren.
    • Patienter med irreversibel toxicitet som inte rimligen förväntas förvärras av behandling med durvalumab eller tremelimumab får endast inkluderas efter samråd med studieläkaren
22. Endast för kvinnor, för närvarande gravida (bekräftat med positivt graviditetstest) eller ammar.
23. Kvinnliga patienter som är gravida eller ammar eller manliga eller kvinnliga patienter med reproduktionspotential som inte är villiga att använda effektiv preventivmedel från screening till 180 dagar efter den sista dosen av durvalumab + tremelimumab kombinationsbehandling eller 90 dagar efter den sista dosen av durvalumab monoterapi.
24. Tidigare randomisering eller behandling i en tidigare klinisk studie med durvalumab och/eller tremelimumab oavsett behandlingsarmsplacering.