Пембролизумаб с карбоплатином по сравнению с монотерапией карбоплатином у больных раком молочной железы с поражением грудной стенки

Критерии включения:

1. Распространенный рак молочной железы с местно-рецидивирующим заболеванием грудной клетки, не поддающимся хирургическому иссечению с лечебной целью.

   1. Допускаются отдаленные очаги заболевания
   2. Предварительное облучение грудной клетки не требуется

2. Подходящими являются следующие подтипы заболевания:

   1. Тройное негативное заболевание (определяется как ER <10%, PR <10%, HER2-отрицательный)
   2. Гормональный рецептор-положительный, HER2-отрицательный диагноз с признаками прогрессирования по крайней мере на двух предшествующих линиях гормональной терапии, за исключением случаев, когда по заключению лечащего врача он не считается кандидатом на дальнейшую эндокринную терапию.

   3. HER2-положительное заболевание с признаками прогрессирования заболевания на трастузумабе, пертузумабе, T-DM1 и пероральном ингибиторе тирозинкиназы, если нет противопоказаний при отсутствии других доступных вариантов таргетной терапии HER2. Пациенты этой категории будут классифицироваться по статусу ER.

      • Гистологически подтвержденная HER2+ карцинома молочной железы, при этом HER2+ определяется методом гибридизации in situ (ISH) или флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) или иммуногистохимии (IHC) с использованием стандартных критериев.
      • Сердечная функция должна быть определена в течение 4 недель после включения в исследование, чтобы быть > = установленный нижний предел нормы (LLN) с использованием эхо- или сканирования с множественным стробированием (MUGA).

3. Допускается любое количество предшествующих линий терапии. Предварительная терапия на основе препаратов платины разрешена в следующих случаях:

   • Лечение в неоадъювантном и/или адъювантном режиме без явного прогрессирования заболевания.
   • Лечение в условиях метастазирования без явного прогрессирования заболевания. b Нео/адъювантное лечение ингибитором контрольных точек разрешено, если последнее лечение проводилось не менее 12 месяцев с момента постановки диагноза метастатического заболевания.
4. По крайней мере две недели после последней системной терапии рака молочной железы, с восстановлением всех связанных с лечением токсичностей до степени 1 или ниже. Субъекты с нейропатией <= степени 2 являются исключением из этого критерия.
5. По крайней мере две недели после последней лучевой терапии, с восстановлением всех связанных с лечением токсичностей до степени 1 или ниже (за исключением алопеции).
6. Допускается предшествующее заболевание ЦНС, если оно стабильно в течение как минимум одного месяца после лучевой терапии всего головного мозга и 2 недель после стереотаксической лучевой терапии и не требует стероидов. Пациенты, у которых заболевание ЦНС лечилось хирургическим путем, могут быть зачислены, если они стабильны в течение как минимум одного месяца и не нуждаются в стероидах.
7. Возможность получения ткани из недавно полученной сердцевины или эксцизионной биопсии опухолевого поражения грудной стенки. Вновь полученный образец определяется как образец в любое время после последней системной или местной терапии, использованной для лечения заболевания. Субъекты, которым не могут быть предоставлены вновь полученные образцы (например, недоступен или вызывает опасения по поводу безопасности) может представить архивный образец только с согласия Спонсора.
8. Желание и возможность предоставить письменное информированное согласие.
9. Возраст старше или равен 18 годам на день подписания информированного согласия.
10. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) меньше или равен 2.

11. Адекватная функция органов, как определено ниже, в течение 10 рабочих дней после начала лечения:

    • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >=1000/микролитр (мкл)
    • Тромбоциты>=100 000/мкл
    • Гемоглобин ≥9 г/дл или ≥5,6 ммоль/л без трансфузий или зависимости от эритропоэтина (ЭПО) (в течение 7 дней после оценки)
    • Креатинин сыворотки ИЛИ Измеренный или рассчитанный* клиренс креатинина (СКФ также может использоваться вместо креатинина или CrCl) <=1,5 X верхний предел нормы (ВГН) ИЛИ >=60 мл/мин для субъектов с уровнем креатинина > 1,5 X ВГН учреждения . Клиренс креатинина следует рассчитывать в соответствии с установленным стандартом.
    • Общий билирубин в сыворотке ≤ 1,5 X ВГН ИЛИ Прямой билирубин <= ВГН для субъектов с уровнем общего билирубина > 1,5 ВГН
    • Аспартатаминотрансфераза (AST) (SGOT) и аланинаминотрансфераза (ALT) (SGPT) ≤ 2,5 X ULN ИЛИ ≤ 5 X ULN для субъектов с метастазами в печень
    • Альбумин > 2,5 г/дл
    • Международное нормализованное отношение (INR) или протромбиновое время (PT) <=1,5 X ULN, если субъект не получает антикоагулянтную терапию, пока PT или PTT находятся в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования антикоагулянтов
    • Активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) <=1,5 X ВГН, если субъект не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или ЧТВ находится в терапевтическом диапазоне предполагаемого использования антикоагулянтов
12. Субъекты женского пола детородного возраста должны иметь отрицательный результат мочи или сыворотки на беременность в течение 72 часов до получения первой дозы исследуемого препарата. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.
13. Субъекты женского пола детородного возраста должны быть готовы использовать приемлемую форму контроля над рождаемостью или быть хирургически бесплодными, или воздерживаться от гетеросексуальной активности в течение исследования в течение 120 дней после последней дозы исследуемого препарата (см. раздел 5.7.2). Субъекты с детородным потенциалом — это те, кто не подвергался хирургической стерилизации или у которых не было менструаций в течение > 1 года.
14. Субъекты мужского пола должны дать согласие на использование адекватного метода контрацепции, начиная с приема первой дозы исследуемого препарата и в течение 120 дней после приема последней дозы исследуемого препарата.

Критерий исключения:

1. Лечение исследуемым агентом в течение 4 недель после первой дозы лечения.
2. Диагноз иммунодефицита или в настоящее время получает системную стероидную терапию в любой дозе или получает любую другую форму иммуносупрессивной терапии. Терапия стероидами не допускается в течение 7 дней до первой дозы пробного лечения. Тем не менее, местные и интраназальные кортикостероиды разрешены, и это не исключение для участия.
3. Известный активный туберкулез (Bacillus Tuberculosis). Пациенты с отдаленным анамнезом туберкулеза, которые получали соответствующее лечение и не имеют признаков активной инфекции, имеют право участвовать. Пациенты с латентным туберкулезом в анамнезе, которые получали соответствующее лечение, также имеют право на участие.
4. Повышенная чувствительность к пембролизумабу или любому из его вспомогательных веществ.
5. Повышенная чувствительность к карбоплатину или цисплатину.

6. Проходил предшествующую химиотерапию, таргетную низкомолекулярную терапию или лучевую терапию в течение 2 недель до дня исследования 1 или не восстановился (т. е. ≤ степени 1 или на исходном уровне) от нежелательных явлений, вызванных ранее введенным агентом.

   • Примечание. Субъекты с невропатией ≤ 2 степени являются исключением из этого критерия.
   • Примечание: если субъект перенес серьезную операцию, он должен адекватно оправиться от токсичности и/или осложнений, вызванных вмешательством, до начала терапии.
7. Имеет известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требует активного лечения. Исключениями являются базально-клеточная карцинома кожи или плоскоклеточная карцинома кожи, которая подверглась потенциально излечивающей терапии, или рак шейки матки in situ.
8. Известны активные метастазы в центральную нервную систему (ЦНС) и/или карциноматозный менингит.
9. Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения.
10. Имеет в анамнезе (неинфекционный) пневмонит/интерстициальное заболевание легких, требующее стероидов, или имеет текущий пневмонит/интерстициальное заболевание легких
11. Имеет активную инфекцию, требующую системной терапии.
12. имеет в анамнезе или текущие данные о каком-либо заболевании, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта в течение всего периода исследования или не в интересах субъекта участвовать; по мнению лечащего следователя.
13. Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в соответствии с требованиями судебного разбирательства.
14. Беременность или кормление грудью, или ожидание зачатия, или отцовство детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с предварительного скрининга или визита для скрининга и до 120 дней после последней дозы пробного лечения.
15. Предшествующая терапия ингибиторами контрольных точек при наличии метастазов.
16. Имеет известную историю вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (антитела к ВИЧ 1/2).
17. Имеет известный активный вирус гепатита В (HBV) [например, поверхностный антиген гепатита B (HBsAg) реактивный] или вирус гепатита C (HCV) [например, обнаружена рибонуклеиновая кислота (РНК) HCV [качественный]].
18. Получил живую вакцину или живую аттенуированную вакцину в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата. Допускается введение убитых вакцин.