Pembrolizumab con carboplatino rispetto al solo carboplatino in pazienti con carcinoma mammario con malattia della parete toracica

Criterio di inclusione:

1. Carcinoma mammario avanzato con malattia della parete toracica localmente ricorrente non suscettibile di escissione chirurgica con intento curativo.

   1. Sono consentiti siti distanti della malattia
   2. Non è richiesta una precedente radioterapia alla parete toracica

2. Sono ammissibili i seguenti sottotipi di malattia:

   1. Malattia tripla negativa (definita come ER <10%, PR <10%, HER2 negativo)
   2. Recettore ormonale positivo, malattia HER2 negativa con evidenza di progressione su almeno due precedenti linee di terapia ormonale, a meno che, secondo il giudizio dello sperimentatore curante, non sia considerato un candidato per un'ulteriore terapia endocrina

   3. - Malattia HER2 positiva con evidenza di progressione della malattia con trastuzumab, pertuzumab, T-DM1 e inibitore orale della tirosin-chinasi a meno che non sia controindicato e non siano disponibili altre opzioni terapeutiche mirate per HER2. I pazienti in questa categoria saranno classificati in base allo stato di pronto soccorso

      • Carcinoma mammario HER2+ confermato istologicamente, con HER2+ definito mediante ibridazione in situ (ISH) o ibridazione fluorescente in situ (FISH) o metodologia immunoistochimica (IHC) utilizzando criteri standard.
      • La funzione cardiaca deve essere determinata entro 4 settimane dall'ingresso nello studio per essere >= limite inferiore istituzionale della norma (LLN) utilizzando l'eco o la scansione di acquisizione con gated multipli (MUGA).

3. È consentito qualsiasi numero di linee di terapia precedenti. a Una precedente terapia a base di platino è consentita nelle seguenti impostazioni:

   • Trattamento in ambito neoadiuvante e/o adiuvante senza una chiara progressione della malattia.
   • Trattamento nel contesto metastatico senza una chiara progressione della malattia. b Il trattamento neo/adiuvante con un inibitore del checkpoint è consentito se l'ultimo trattamento risale ad almeno 12 mesi dalla diagnosi di malattia metastatica.
4. Almeno due settimane dall'ultima terapia sistemica per il carcinoma mammario, con recupero di tutta la tossicità correlata al trattamento al grado 1 o inferiore. I soggetti con neuropatia <= Grado 2 sono un'eccezione a questo criterio.
5. Almeno due settimane dall'ultima radioterapia, con recupero di tutta la tossicità correlata al trattamento al grado 1 o inferiore (esclusa l'alopecia).
6. Una precedente malattia del sistema nervoso centrale è consentita se stabile per almeno un mese dalla radioterapia dell'intero cervello e 2 settimane dalla radioterapia stereotassica e non richiede steroidi. I pazienti la cui malattia del SNC è stata trattata chirurgicamente possono essere arruolati se stabili da almeno un mese e che non necessitano di steroidi.
7. In grado di fornire tessuto da un nucleo appena ottenuto o da una biopsia escissionale di una lesione tumorale della parete toracica. Per neo-ottenuto si intende un campione in qualsiasi momento dopo l'ultima terapia sistemica o locale utilizzata per trattare la malattia. Soggetti per i quali non possono essere forniti campioni appena ottenuti (ad es. inaccessibile o soggetto a problemi di sicurezza) può inviare un esemplare archiviato solo previo accordo dello Sponsor.
8. Disponibilità e capacità di fornire il consenso informato scritto.
9. Età maggiore o uguale a 18 anni il giorno della firma del consenso informato.
10. Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) inferiore o uguale a 2.

11. Adeguata funzionalità degli organi come definito di seguito entro 10 giorni lavorativi dall'inizio del trattamento:

    • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >=1.000 /microlitro (mcL)
    • Piastrine >=100.000/mcL
    • Emoglobina ≥9 g/dL o ≥5,6 mmol/L senza trasfusione o dipendenza da eritropoietina (EPO) (entro 7 giorni dalla valutazione)
    • Creatinina sierica OPPURE Clearance della creatinina misurata o calcolata* (GFR può essere utilizzato anche al posto di creatinina o CrCl) <=1,5 X limite superiore della norma (ULN) O>=60 mL/min per soggetti con livelli di creatinina > 1,5 X ULN istituzionale . La clearance della creatinina deve essere calcolata secondo lo standard istituzionale.
    • Bilirubina totale sierica ≤ 1,5 X ULN O Bilirubina diretta <= ULN per soggetti con livelli di bilirubina totale > 1,5 ULN
    • Aspartato aminotransferasi (AST) (SGOT) e alanina aminotransferasi (ALT) (SGPT) ≤ 2,5 X ULN O ≤ 5 X ULN per soggetti con metastasi epatiche
    • Albumina >2,5 g/dL
    • Rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina (PT) <=1,5 X ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché PT o PTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti
    • Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) <=1,5 X ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché PT o PTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti
12. I soggetti di sesso femminile in età fertile devono avere una gravidanza negativa nelle urine o nel siero entro 72 ore prima di ricevere la prima dose del farmaco in studio. Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero.
13. I soggetti di sesso femminile in età fertile devono essere disposti a utilizzare una forma accettabile di controllo delle nascite o essere chirurgicamente sterili o astenersi dall'attività eterosessuale per il corso dello studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio (Sezione di riferimento 5.7.2). I soggetti potenzialmente fertili sono quelli che non sono stati sterilizzati chirurgicamente o che non sono stati liberi dalle mestruazioni per > 1 anno.
14. I soggetti di sesso maschile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato a partire dalla prima dose della terapia in studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose della terapia in studio.

Criteri di esclusione:

1. Trattamento con un agente sperimentale entro 4 settimane dalla prima dose di trattamento.
2. Una diagnosi di immunodeficienza o sta attualmente ricevendo una terapia steroidea sistemica a qualsiasi dose o sta ricevendo qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva. La terapia con steroidi non è consentita nei 7 giorni precedenti la prima dose del trattamento di prova. Tuttavia, sono consentiti i corticosteroidi topici e intranasali e non un'esclusione per la partecipazione.
3. TBC attiva nota (Bacillus Tuberculosis). Possono partecipare i pazienti con una storia lontana di tubercolosi che è stata trattata in modo appropriato e non hanno evidenza di infezione attiva. Possono partecipare anche i pazienti con una storia di tubercolosi latente adeguatamente trattata.
4. Ipersensibilità al pembrolizumab o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti.
5. Ipersensibilità al carboplatino o al cisplatino

6. - Ha avuto una precedente chemioterapia, terapia mirata a piccole molecole o radioterapia entro 2 settimane prima del giorno 1 dello studio o che non si è ripreso (cioè ≤ Grado 1 o al basale) da eventi avversi dovuti a un agente somministrato in precedenza.

   • Nota: i soggetti con neuropatia di grado ≤ 2 sono un'eccezione a questo criterio.
   • Nota: se il soggetto ha subito un intervento chirurgico importante, deve essersi ripreso adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento prima dell'inizio della terapia.
7. Ha un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o richiede un trattamento attivo. Le eccezioni includono il carcinoma a cellule basali della pelle o il carcinoma a cellule squamose della pelle che ha subito una terapia potenzialmente curativa o il cancro cervicale in situ.
8. Ha conosciuto metastasi attive del sistema nervoso centrale (SNC) e/o meningite carcinomatosa.
9. Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè, con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico.
10. Ha una storia di polmonite (non infettiva)/malattia polmonare interstiziale che ha richiesto steroidi o ha una polmonite/malattia polmonare interstiziale in corso
11. Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica.
12. Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del soggetto a partecipare, secondo il parere del ricercatore curante.
13. Ha conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo.
14. È incinta o sta allattando, o prevede di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di pre-screening o screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento sperimentale.
15. Precedente terapia con inibitori del checkpoint nel contesto metastatico.
16. Ha una storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (anticorpi HIV 1/2).
17. Ha conosciuto il virus attivo dell'epatite B (HBV) [ad esempio, l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) reattivo] o il virus dell'epatite C (HCV) [ad esempio, l'acido ribonucleico dell'HCV (RNA), [qualitativo] è stato rilevato].
18. - Ha ricevuto un vaccino vivo o un vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco in studio. È consentita la somministrazione di vaccini uccisi.