Pembrolizumab mit Carboplatin im Vergleich zu Carboplatin allein bei Brustkrebspatientinnen mit Brustwanderkrankung

Einschlusskriterien:

1. Fortgeschrittener Brustkrebs mit lokal rezidivierender Brustwanderkrankung, der einer chirurgischen Entfernung mit kurativer Absicht nicht zugänglich ist.

   1. Entfernte Krankheitsherde sind erlaubt
   2. Eine vorherige Bestrahlung der Brustwand ist nicht erforderlich

2. Folgende Krankheitssubtypen sind förderfähig:

   1. Dreifach negative Erkrankung (definiert als ER < 10 %, PR < 10 %, HER2-negativ)
   2. Hormonrezeptor-positive, HER2-negative Erkrankung mit Anzeichen einer Progression bei mindestens zwei vorherigen Hormontherapielinien, es sei denn, sie gilt nach Einschätzung des behandelnden Prüfers nicht als Kandidat für eine weitere endokrine Therapie

   3. HER2-positive Erkrankung mit Anzeichen einer Krankheitsprogression unter Trastuzumab, Pertuzumab, T-DM1 und oralem Tyrosinkinase-Inhibitor, sofern keine Kontraindikation vorliegt und keine anderen HER2-zielgerichteten Therapieoptionen verfügbar sind. Patienten in dieser Kategorie werden nach ihrem ER-Status klassifiziert

      • Histologisch bestätigtes HER2+-Brustkarzinom, wobei HER2+ durch In-situ-Hybridisierung (ISH) oder Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) oder Immunhistochemie (IHC) unter Verwendung von Standardkriterien definiert wird.
      • Die Herzfunktion muss innerhalb von 4 Wochen nach Studienbeginn mittels Echo oder Multiple Gated Acquisition Scan (MUGA) auf >= institutionelle Untergrenze des Normalwerts (LLN) bestimmt werden.

3. Es sind beliebig viele Vortherapielinien möglich. Eine vorherige platinbasierte Therapie ist in den folgenden Situationen zulässig:

   • Behandlung im neoadjuvanten und/oder adjuvanten Setting ohne deutliche Krankheitsprogression.
   • Behandlung im metastasierten Umfeld ohne deutlichen Krankheitsverlauf. b Eine neo-adjuvante Behandlung mit einem Checkpoint-Inhibitor ist zulässig, wenn die letzte Behandlung mindestens 12 Monate nach der Diagnose der metastasierten Erkrankung erfolgte.
4. Mindestens zwei Wochen nach der letzten systemischen Therapie gegen Brustkrebs, mit Erholung aller behandlungsbedingten Toxizitäten auf Grad 1 oder weniger. Eine Ausnahme von diesem Kriterium bilden Personen mit einer Neuropathie <= Grad 2.
5. Mindestens zwei Wochen nach der letzten Strahlentherapie, mit Erholung aller behandlungsbedingten Toxizitäten auf Grad 1 oder weniger (ausgenommen Alopezie).
6. Eine frühere ZNS-Erkrankung ist zulässig, wenn sie seit der Ganzhirn-Bestrahlungstherapie mindestens einen Monat und seit der stereotaktischen Strahlentherapie zwei Wochen lang stabil ist und keine Steroide erforderlich sind. Patienten, deren ZNS-Erkrankung chirurgisch behandelt wurde, können aufgenommen werden, wenn sie mindestens einen Monat lang stabil sind und keine Steroide benötigen.
7. Kann Gewebe aus einer neu gewonnenen Kern- oder Exzisionsbiopsie einer Brustwandtumorläsion bereitstellen. Als neu entnommen gilt eine Probe, die jederzeit nach der letzten systemischen oder lokalen Therapie zur Behandlung der Krankheit vorliegt. Probanden, für die keine neu gewonnenen Proben bereitgestellt werden können (z. B. unzugänglich oder sicherheitsbedenklich) dürfen eine archivierte Probe nur mit Zustimmung des Sponsors einreichen.
8. Bereit und in der Lage, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.
9. Mindestens 18 Jahre alt am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung.
10. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) kleiner oder gleich 2.

11. Angemessene Organfunktion wie unten definiert innerhalb von 10 Werktagen nach Beginn der Behandlung:

    • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >=1.000 /Mikroliter (mcL)
    • Blutplättchen >=100.000 / mcL
    • Hämoglobin ≥9 g/dl oder ≥5,6 mmol/l ohne Transfusion oder Erythropoetin (EPO)-Abhängigkeit (innerhalb von 7 Tagen nach der Beurteilung)
    • Serumkreatinin ODER Gemessene oder berechnete* Kreatinin-Clearance (GFR kann auch anstelle von Kreatinin oder CrCl verwendet werden) <= 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) ODER >= 60 ml/min für Probanden mit Kreatininspiegeln > 1,5 x institutioneller ULN . Die Kreatinin-Clearance sollte nach institutionellem Standard berechnet werden.
    • Gesamtbilirubin im Serum ≤ 1,5 x ULN ODER direktes Bilirubin <= ULN für Probanden mit Gesamtbilirubinwerten > 1,5 ULN
    • Aspartataminotransferase (AST) (SGOT) und Alaninaminotransferase (ALT) (SGPT) ≤ 2,5 X ULN ODER ≤ 5 X ULN für Patienten mit Lebermetastasen
    • Albumin >2,5 g/dl
    • International Normalised Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT) <= 1,5 X ULN, es sei denn, der Proband erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegen
    • Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) <= 1,5 X ULN, es sei denn, der Proband erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegen
12. Bei weiblichen Probanden im gebärfähigen Alter sollte innerhalb von 72 Stunden vor Erhalt der ersten Dosis der Studienmedikation eine negative Urin- oder Serumschwangerschaft vorliegen. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serumschwangerschaftstest erforderlich.
13. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter sollten bereit sein, eine akzeptable Form der Empfängnisverhütung anzuwenden oder chirurgisch steril zu sein oder für den Verlauf der Studie bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation auf heterosexuelle Aktivitäten zu verzichten (siehe Abschnitt 5.7.2). Bei Personen im gebärfähigen Alter handelt es sich um Personen, die nicht chirurgisch sterilisiert wurden oder seit mehr als einem Jahr keine Menstruation mehr hatten.
14. Männliche Probanden sollten einer angemessenen Verhütungsmethode zustimmen, beginnend mit der ersten Dosis der Studientherapie bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studientherapie.

Ausschlusskriterien:

1. Behandlung mit einem Prüfpräparat innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Behandlungsdosis.
2. Eine Diagnose einer Immunschwäche oder Sie erhalten derzeit eine systemische Steroidtherapie in beliebiger Dosierung oder eine andere Form einer immunsuppressiven Therapie. Eine Steroidtherapie ist innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Probebehandlung nicht zulässig. Allerdings sind topische und intranasale Kortikosteroide erlaubt und kein Ausschluss von der Teilnahme.
3. Bekannte aktive Tuberkulose (Bacillus Tuberculosis). Teilnahmeberechtigt sind Patienten mit einer länger zurückliegenden Tuberkulose-Vorgeschichte, die angemessen behandelt wurde und bei denen keine Anzeichen einer aktiven Infektion vorliegen. Teilnahmeberechtigt sind auch Patienten mit einer Vorgeschichte latenter Tuberkulose, die entsprechend behandelt wurde.
4. Überempfindlichkeit gegen Pembrolizumab oder einen seiner sonstigen Bestandteile.
5. Überempfindlichkeit gegen Carboplatin oder Cisplatin

6. Hat innerhalb von 2 Wochen vor Studientag 1 zuvor eine Chemotherapie, eine gezielte Therapie mit kleinen Molekülen oder eine Strahlentherapie erhalten oder hat sich von unerwünschten Ereignissen aufgrund eines zuvor verabreichten Wirkstoffs nicht erholt (d. h. ≤ Grad 1 oder zu Studienbeginn).

   • Hinweis: Eine Ausnahme von diesem Kriterium bilden Personen mit einer Neuropathie ≤ Grad 2.
   • Hinweis: Wenn sich der Proband einer größeren Operation unterzogen hat, muss er sich vor Beginn der Therapie ausreichend von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben.
7. Hat eine bekannte zusätzliche bösartige Erkrankung, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert. Ausnahmen sind Basalzellkarzinome der Haut oder Plattenepithelkarzinome der Haut, die einer potenziell kurativen Therapie unterzogen wurden, oder In-situ-Gebärmutterhalskrebs.
8. Es sind Metastasen im aktiven Zentralnervensystem (ZNS) und/oder eine karzinomatöse Meningitis bekannt.
9. Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder Immunsuppressiva). Eine Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder eine physiologische Kortikosteroidersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) gilt nicht als systemische Behandlung.
10. Hat eine Vorgeschichte von (nichtinfektiöser) Pneumonitis/interstitieller Lungenerkrankung, die Steroide erforderte, oder hat eine aktuelle Pneumonitis/interstitielle Lungenerkrankung
11. Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
12. Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen könnte, die Teilnahme des Probanden während der gesamten Dauer der Studie beeinträchtigen könnte oder nicht im besten Interesse des Probanden an der Teilnahme ist, nach Meinung des behandelnden Prüfarztes.
13. Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit bei den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
14. Ist schwanger oder stillt oder erwartet, innerhalb der geplanten Dauer der Studie schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen, beginnend mit der Voruntersuchung oder dem Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Versuchsbehandlung.
15. Vorherige Checkpoint-Inhibitor-Therapie im metastasierten Umfeld.
16. Hat eine bekannte Vorgeschichte des Humanen Immundefizienzvirus (HIV) (HIV 1/2-Antikörper).
17. Hat bekanntes aktives Hepatitis-B-Virus (HBV) [z. B. Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) reaktiv] oder Hepatitis-C-Virus (HCV) [z. B. HCV-Ribonukleinsäure (RNA), [qualitativ] wird nachgewiesen].
18. Hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments einen Lebendimpfstoff oder einen attenuierten Lebendimpfstoff erhalten. Die Verabreichung von Totimpfstoffen ist erlaubt.