Pembrolizumab s karboplatinou ve srovnání se samotnou karboplatinou u pacientek s rakovinou prsu s onemocněním hrudní stěny

Kritéria pro zařazení:

1. Pokročilý karcinom prsu s lokálně recidivujícím onemocněním hrudní stěny, který není přístupný chirurgické excizi s kurativním záměrem.

   1. Vzdálená místa onemocnění jsou povolena
   2. Předchozí ozařování hrudní stěny není nutné

2. Vhodné jsou následující podtypy onemocnění:

   1. Triple negativní onemocnění (definované jako ER < 10 %, PR < 10 %, HER2 negativní)
   2. Onemocnění pozitivní na hormonální receptory, HER2 negativní s důkazy progrese na alespoň dvou předchozích liniích hormonální terapie, pokud podle úsudku ošetřujícího zkoušejícího není považováno za kandidáta na další endokrinní terapii

   3. HER2 pozitivní onemocnění s průkazem progrese onemocnění při léčbě trastuzumabem, pertuzumabem, T-DM1 a perorálním inhibitorem tyrozinkinázy, pokud není kontraindikováno bez jiných dostupných možností cílené léčby HER2. Pacienti v této kategorii budou klasifikováni podle stavu ER

      • Histologicky potvrzený HER2+ karcinom prsu s HER2+ definovaným in situ hybridizací (ISH) nebo fluorescenční in situ hybridizací (FISH) nebo imunohistochemickou (IHC) metodologií za použití standardních kritérií.
      • Srdeční funkce musí být stanovena do 4 týdnů od vstupu do studie, aby byla >= institucionální dolní hranice normálu (LLN) pomocí echo nebo vícenásobného hradlového akvizičního skenu (MUGA).

3. Je povolen libovolný počet předchozích linií terapie. Předchozí terapie na bázi platiny je povolena v následujících nastaveních:

   • Léčba v neoadjuvantní a/nebo adjuvantní léčbě bez jasné progrese onemocnění.
   • Léčba v metastatickém prostředí bez jasné progrese onemocnění. b Neo/adjuvantní léčba inhibitorem kontrolního bodu je povolena, pokud poslední léčba trvala alespoň 12 měsíců od diagnózy metastatického onemocnění.
4. Alespoň dva týdny od poslední systémové léčby rakoviny prsu, s obnovením veškeré toxicity související s léčbou na stupeň 1 nebo nižší. Subjekty s <= neuropatií 2. stupně jsou výjimkou z tohoto kritéria.
5. Nejméně dva týdny od poslední radiační terapie s obnovením veškeré toxicity související s léčbou na stupeň 1 nebo nižší (kromě alopecie).
6. Předchozí onemocnění CNS je povoleno, pokud je stabilní po dobu alespoň jednoho měsíce od radiační terapie celého mozku a 2 týdny od stereotaktické radioterapie a nevyžaduje steroidy. Pacienti, jejichž onemocnění CNS bylo chirurgicky léčeno, mohou být zařazeni, pokud jsou stabilní po dobu alespoň jednoho měsíce a nepotřebují steroidy.
7. Schopný poskytnout tkáň z nově získaného jádra nebo excizní biopsie nádorové léze hrudní stěny. Nově získaný je definován jako vzorek kdykoli po poslední systémové nebo lokální terapii použité k léčbě onemocnění. Subjekty, kterým nelze poskytnout nově získané vzorky (např. nepřístupný nebo problém s bezpečností předmětu) může odevzdat archivovaný exemplář pouze se souhlasem sponzora.
8. Ochota a schopnost poskytnout písemný informovaný souhlas.
9. Věk vyšší nebo rovný 18 letům v den podpisu informovaného souhlasu.
10. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) menší nebo roven 2.

11. Přiměřená funkce orgánů, jak je definována níže, do 10 pracovních dnů od zahájení léčby:

    • Absolutní počet neutrofilů (ANC) >=1 000/mikrolitr (mcL)
    • Krevní destičky>=100 000 / mcL
    • Hemoglobin ≥9 g/dl nebo ≥5,6 mmol/l bez transfuze nebo závislosti na erytropoetinu (EPO) (do 7 dnů od posouzení)
    • Sérový kreatinin NEBO Změřená nebo vypočítaná* clearance kreatininu (GFR lze také použít místo kreatininu nebo CrCl) <=1,5 násobek horní hranice normálu (ULN) NEBO >=60 ml/min u subjektu s hladinami kreatininu > 1,5 násobku ústavní horní hranice normy . Clearance kreatininu by měla být vypočtena podle institucionálního standardu.
    • Celkový bilirubin v séru ≤ 1,5 X ULN NEBO přímý bilirubin <= ULN pro subjekty s hladinami celkového bilirubinu > 1,5 ULN
    • Aspartátaminotransferáza (AST) (SGOT) a alaninaminotransferáza (ALT) (SGPT) ≤ 2,5 X ULN NEBO ≤ 5 X ULN pro subjekty s jaterními metastázami
    • Albumin > 2,5 g/dl
    • Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) <=1,5 x ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo PTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií
    • Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) <=1,5 x ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo PTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií
12. Ženy ve fertilním věku by měly mít negativní těhotenství v moči nebo séru během 72 hodin před podáním první dávky studovaného léku. Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test.
13. Subjekty ve fertilním věku by měly být ochotny používat přijatelnou formu antikoncepce nebo být chirurgicky sterilní nebo se zdržet heterosexuální aktivity v průběhu studie po dobu 120 dnů po poslední dávce studijní medikace (Referenční část 5.7.2). Subjekty ve fertilním věku jsou osoby, které nebyly chirurgicky sterilizovány nebo nemají menstruaci déle než 1 rok.
14. Muži by měli souhlasit s používáním adekvátní metody antikoncepce počínaje první dávkou studované terapie do 120 dnů po poslední dávce studované terapie.

Kritéria vyloučení:

1. Léčba zkoumanou látkou do 4 týdnů od první dávky léčby.
2. Diagnóza imunodeficience nebo je v současné době léčen systémovými steroidy v jakékoli dávce nebo dostává jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby. Steroidní terapie není povolena během 7 dnů před první dávkou zkušební léčby. Lokální a intranazální kortikosteroidy jsou však povoleny a nejsou vyloučeny z účasti.
3. Známá aktivní TBC (Bacillus Tuberculosis). Zúčastnit se mohou pacienti se vzdálenou anamnézou tuberkulózy, která byla náležitě léčena a nemají žádné známky aktivní infekce. Zúčastnit se mohou také pacienti s latentní tuberkulózou v anamnéze, která byla vhodně léčena.
4. Hypersenzitivita na pembrolizumab nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku.
5. Hypersenzitivita na karboplatinu nebo cisplatinu

6. Prodělal předchozí chemoterapii, cílenou terapii malými molekulami nebo radiační terapii během 2 týdnů před 1. dnem studie nebo se nezotavil (tj. ≤ stupeň 1 nebo na začátku) z nežádoucích příhod způsobených dříve podanou látkou.

   • Poznámka: Subjekty s neuropatií ≤ 2. stupně jsou výjimkou z tohoto kritéria.
   • Poznámka: Pokud subjekt podstoupil rozsáhlou operaci, musí se před zahájením terapie adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence.
7. Má známou další malignitu, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu. Výjimkou je bazocelulární karcinom kůže nebo spinocelulární karcinom kůže, který prošel potenciálně kurativní terapií nebo in situ karcinom děložního čípku.
8. Má známé aktivní metastázy do centrálního nervového systému (CNS) a/nebo karcinomatózní meningitidu.
9. Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby.
10. Má v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu/intersticiální plicní onemocnění, které vyžadovalo steroidy, nebo má současnou pneumonitidu/intersticiální plicní onemocnění
11. Má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu.
12. má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast subjektu po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu subjektu se zúčastnit, podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele.
13. Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy užívání návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.
14. Je těhotná nebo kojí nebo očekává početí nebo zplodení dětí během plánovaného trvání studie, počínaje pre-screeningem nebo screeningovou návštěvou do 120 dnů po poslední dávce léčby ve studii.
15. Předchozí léčba inhibitorem kontrolního bodu u metastatického onemocnění.
16. Má známou anamnézu viru lidské imunodeficience (HIV) (HIV 1/2 protilátky).
17. Má známý aktivní virus hepatitidy B (HBV) [např. reaktivní povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg)] nebo virus hepatitidy C (HCV) [např. HCV ribonukleová kyselina (RNA), [kvalitativní] je detekován].
18. Obdržel živou vakcínu nebo živou atenuovanou vakcínu během 30 dnů před první dávkou studovaného léku. Podání usmrcených vakcín je povoleno.