Ниволумаб у пациентов с тимомой типа B3 и карциномой тимуса (NIVOTHYM) (NIVOTHYM)

Критерии включения:

Рецидивирующая/распространенная тимома В3 и карцинома тимуса, не поддающиеся радикальному лечению;

По крайней мере, одна предыдущая линия химиотерапии на основе платины для запущенного заболевания

• Пациенты, получавшие неоадъювантную или адъювантную химиотерапию на основе платины в сочетании с радикальным хирургическим вмешательством или как часть радикальной химиолучевой терапии, имеют право на участие, если химиотерапия была завершена менее чем за 6 месяцев до включения в исследование;
• Рентгенологическое прогрессирование, документированное в соответствии с RECIST 1.1, во время или после завершения предыдущей линейной терапии;
• Наличие поддающегося измерению заболевания согласно RECIST 1.1.
• Статус заболевания должен быть задокументирован с помощью КТ и/или МРТ грудной клетки и верхней части живота (включая надпочечники) в течение 28 дней после включения в исследование. При наличии клинических показаний необходимо провести визуализацию головного мозга.
• Не менее 18 лет;
• Статус эффективности ВОЗ (PS) 0-2 Примечание: для когорты пациентов, которые будут лечиться ниволумабом и ипилимумабом: PS 0-1
• Наличие опухолевой ткани FFPE (опухолевой блок или 10 неокрашенных слайдов), особенно для оценки экспрессии PD-L1 с помощью иммуногистохимии (IHC). Допускается архивный материал. Пациенты будут иметь право на участие независимо от уровня экспрессии PD-L1, однако ткань должна считаться адекватной (по оценке местного патологоанатома) для характеристики статуса PD-L1 в соответствии с руководством по процедуре;
• Адекватная гематологическая функция:
• количество лейкоцитов ≥ 2 × 109/л;
• гемоглобин >9 г/дл;
• количество тромбоцитов >100 × 109/л;
• Адекватная функция печени:
• Общий билирубин
• АЛТ и/или АСТ
• щелочная фосфатаза
• Адекватная функция почек: расчетный клиренс креатинина ≥50 мл/мин (по Кокрофту-Голту, см. ниже);
• Женский CrCl = ((140 - возраст в годах) x вес в кг x 0,85)/72 x креатинин сыворотки в мг/дл;
• CrCl у мужчин = ((140 - возраст в годах) x вес в кг x 1,00)/72 x креатинин сыворотки в мг/дл;
• У женщин детородного возраста (WOCBP) должен быть отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 72 часов до приема первой дозы исследуемого препарата.

Примечание: женщины детородного возраста определяются как женщины в пременопаузе, способные забеременеть (т.е. женщины, у которых были какие-либо признаки менструаций в течение последних 12 месяцев, за исключением тех, у кого ранее была гистерэктомия). Тем не менее, женщины с аменореей в течение 12 и более месяцев по-прежнему считаются способными к деторождению, если аменорея, возможно, вызвана предшествующей химиотерапией, приемом антиэстрогенов, низкой массой тела, угнетением функции яичников или другими причинами.

• Пациенты с детородным/репродуктивным потенциалом должны использовать адекватные меры контроля рождаемости, определенные исследователем, в течение периода исследуемого лечения и в течение как минимум 5 месяцев для женщин и 7 месяцев для мужчин после последнего исследуемого лечения. Высокоэффективный метод контроля рождаемости определяется как метод, который приводит к низкой частоте неудач (т.е. менее 1% в год) при последовательном и правильном использовании. К таким методам относятся:
• Комбинированная (эстроген- и прогестагенсодержащая) гормональная контрацепция, связанная с торможением овуляции (пероральная, интравагинальная, трансдермальная)
• Гормональная контрацепция, содержащая только прогестаген, связанная с ингибированием овуляции (пероральная, инъекционная, имплантируемая)
• Внутриматочная спираль (ВМС)
• Внутриматочная гормон-высвобождающая система (ВМС)
• Двусторонняя трубная окклюзия
• Вазэктомированный партнер
• Половое воздержание
• Пациентки, находящиеся на грудном вскармливании, должны прекратить грудное вскармливание до приема первой дозы исследуемого препарата и не должны кормить грудью во время пробного лечения и в течение как минимум 5 месяцев после последнего введения исследуемого препарата(ов).
• Перед регистрацией пациента необходимо дать письменное информированное согласие в соответствии с ICH/GCP и национальными/местными правилами.

Критерий исключения:

• Нет признаков активного метастазирования в центральную нервную систему (ЦНС) и/или карциноматозного менингита. Пациенты с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они клинически стабильны (т. без признаков прогрессирования по данным визуализации в течение как минимум четырех недель до включения в исследование, и какие-либо неврологические симптомы вернулись к исходному уровню) и не получали стероиды (общая эквивалентная доза преднизолона составляет более 10 мг в день) в течение как минимум 7 дней. до зачисления;
• Предварительное лечение модуляторами анти-PD-1, анти-PD-L1/2, анти-CD137, CTLA-4;
• Текущее участие в любых других клинических исследованиях, лечение исследуемым агентом или использование исследуемого устройства в течение 4 недель после регистрации;
• Известный анамнез или текущие данные об активном гепатите B (например, реактивный HBsAg) или C (например, обнаружена РНК HCV [качественный]) или вирусе иммунодефицита человека (ВИЧ) (антитела к ВИЧ-1/2);
• Известные противопоказания к КТ с внутривенным контрастированием
• Хроническое использование иммунодепрессантов и/или системных кортикостероидов или любое использование в течение последних 15 дней до регистрации
• Разрешено использование кортикостероидов в качестве премедикации при аллергии/реакциях на внутривенное введение контраста;
• Ежедневный преднизон в дозах до 10 мг или эквивалентные дозы любого другого кортикостероида разрешены, например, в качестве заместительной терапии.
• Отсутствие в анамнезе интерстициального заболевания легких (ИЗЛ) ИЛИ пневмонита (кроме обострения ХОБЛ), требующего перорального или внутривенного введения стероидов;
• Активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения и разрешена;
• Живые вакцины в течение 30 дней до первой дозы исследуемой терапии и во время участия в исследовании. Примеры живых вакцин включают, помимо прочего, следующие вакцины: против кори, эпидемического паротита, краснухи, ветряной оспы, желтой лихорадки, гриппа H1N1, бешенства, БЦЖ и брюшного тифа.
• Аутоиммунный паранеопластический синдром, требующий иммуносупрессивного или специализированного лечения. Особое внимание следует уделить выявлению любых незначительных признаков миастении при зачислении; Антитела к ацетилхолиновым рецепторам будут систематически тестироваться, когда симптомы указывают на миастению;
• Любые другие гематологические или первичные солидные опухоли в анамнезе, за исключением случаев ремиссии в течение не менее 5 лет. Рак предстательной железы pT1-2 с оценкой по шкале Глисона < 6, поверхностный рак мочевого пузыря, немеланоматозный рак кожи или карцинома in situ шейки матки являются подходящими критериями;
• Предшествующая трансплантация аллогенных тканей/солидных органов;
• Активная инфекция, требующая терапии;
• токсичность, связанная с хирургическим вмешательством или химиотерапией (токсичность разрешилась до 1 степени, за исключением алопеции, утомляемости, невропатии и отсутствия аппетита/тошноты);
• Тяжелые сопутствующие заболевания, которые, по мнению исследователя, могут препятствовать участию в исследовании и/или назначению лечения;
• Любое психологическое, семейное, социологическое или географическое состояние, потенциально препятствующее соблюдению протокола исследования и графика наблюдения; эти условия следует обсудить с пациентом до регистрации в исследовании;