Nivolumabe em pacientes com timoma tipo B3 e carcinoma tímico (NIVOTHYM) (NIVOTHYM)

Critério de inclusão:

timoma B3 recidivado/avançado e carcinoma tímico não passível de tratamento radical com intenção curativa;

Pelo menos uma linha anterior de quimioterapia à base de platina para doença avançada

• Pacientes tratados com quimioterapia neoadjuvante ou adjuvante à base de platina combinada com cirurgia radical ou como parte de quimiorradioterapia radical são elegíveis se a quimioterapia foi concluída menos de 6 meses antes da inscrição;
• Progressão radiológica documentada por RECIST 1.1 durante ou após a conclusão da terapia de linha anterior;
• Presença de doença mensurável de acordo com RECIST 1.1.
• O estado da doença deve ser documentado por tomografia computadorizada e/ou ressonância magnética completa do tórax e abdome superior (incluindo glândulas adrenais) dentro de 28 dias após a inscrição no estudo. Se clinicamente indicado, a imagem cerebral deve ser realizada
• Pelo menos 18 anos;
• Status de desempenho da OMS (PS) 0-2 Nota: para a coorte de pacientes que serão tratados com nivolumabe e ipilimumabe: PS 0-1
• Disponibilidade de tecido tumoral FFPE (um bloco tumoral ou 10 lâminas não coradas), principalmente para avaliação da expressão de imuno-histoquímica (IHC) PD-L1. Material de arquivo é permitido. Os pacientes serão elegíveis para participar independentemente do nível de expressão de PD-L1, no entanto, o tecido deve ser considerado adequado (avaliado por um patologista local) para caracterização do estado de PD-L1 de acordo com o manual de procedimentos;
• Função hematológica adequada:
• contagem de leucócitos ≥ 2 × 109/L;
• hemoglobina >9 g/dL;
• contagem de plaquetas >100 × 109/L;
• Função hepática adequada:
• bilirrubina total
• ALT e/ou AST
• fosfatase alcalina
• Função renal adequada: depuração de creatinina calculada ≥50 mL/min (de acordo com Cockroft-Gault, ver abaixo);
• Feminino CrCl = ((140 - idade em anos) x peso em kg x 0,85)/ 72 x creatinina sérica em mg/dL;
• CrCl masculino = ((140 - idade em anos) x peso em kg x 1,00)/72 x creatinina sérica em mg/dL;
• Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 72 horas antes da primeira dose do tratamento do estudo.

Nota: mulheres com potencial para engravidar são definidas como mulheres na pré-menopausa capazes de engravidar (i.e. mulheres que tiveram qualquer evidência de menstruação nos últimos 12 meses, com exceção daquelas que tiveram histerectomia prévia). No entanto, mulheres que estiveram amenorréicas por 12 meses ou mais ainda são consideradas com potencial para engravidar se a amenorréia for possivelmente devida a quimioterapia anterior, antiestrogênios, baixo peso corporal, supressão ovariana ou outros motivos.

• Pacientes com potencial para engravidar/reprodutivo devem usar medidas anticoncepcionais adequadas, conforme definido pelo investigador, durante o período de tratamento do estudo e por pelo menos 5 meses para mulheres e 7 meses para homens após o último tratamento do estudo. Um método altamente eficaz de controle de natalidade é definido como um método que resulta em uma baixa taxa de falha (ou seja, menos de 1% ao ano) quando usado de forma consistente e correta. Tais métodos incluem:
• Contracepção hormonal combinada (contendo estrogênio e progestagênio) associada à inibição da ovulação (oral, intravaginal, transdérmica)
• Contracepção hormonal apenas com progestagênio associada à inibição da ovulação (oral, injetável, implantável)
• Dispositivo intra-uterino (DIU)
• Sistema Intrauterino de Liberação de Hormônios (SIU)
• Oclusão tubária bilateral
• parceiro vasectomizado
• abstinência sexual
• Pacientes do sexo feminino que estão amamentando devem descontinuar a amamentação antes da primeira dose da medicação do estudo e não devem amamentar durante o tratamento experimental e por um período de pelo menos 5 meses após a última administração do(s) medicamento(s) experimental(is).
• Antes do registro do paciente, o consentimento informado por escrito deve ser fornecido de acordo com o ICH/GCP e os regulamentos nacionais/locais

Critério de exclusão:

• Nenhuma evidência de metástases ativas no sistema nervoso central (SNC) e/ou meningite carcinomatosa. Pacientes com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar desde que estejam clinicamente estáveis ​​(ou seja, sem evidência de progressão por exame de imagem por pelo menos quatro semanas antes da inscrição e quaisquer sintomas neurológicos retornaram à linha de base) e não receberam esteróides (para uma dose equivalente total de mais de 10 mg de prednisona por dia) por pelo menos 7 dias antes da inscrição;
• Tratamento prévio com moduladores anti-PD-1, anti-PD-L1/2, anti-CD137, CTLA-4;
• Participação atual em qualquer outra pesquisa clínica nem tratamento com um agente experimental ou uso de um dispositivo experimental dentro de 4 semanas após a inscrição;
• História conhecida ou evidência atual de Hepatite B ativa (por exemplo, HBsAg reativo) ou C (por exemplo, HCV RNA [qualitativo] é detectado) ou Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) (anticorpos HIV-1/2);
• Contra-indicações conhecidas para TC com contraste IV
• Uso crônico de agentes imunossupressores e/ou corticosteroides sistêmicos ou qualquer uso nos últimos 15 dias antes da inscrição
• O uso de corticosteróides como pré-medicação para alergias/reações ao contraste IV é permitido;
• Prednisona diária em doses de até 10 mg ou doses equivalentes de qualquer outro corticosteroide é permitida, por exemplo, como terapia de reposição
• Sem história de doença pulmonar intersticial (DPI) OU pneumonite (além da exacerbação da DPOC) que tenha exigido esteróides orais ou IV;
• Doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com o uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (ou seja, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico e é permitida;
• Vacinas vivas dentro de 30 dias antes da primeira dose da terapia do estudo e durante a participação no estudo. Exemplos de vacinas vivas incluem, entre outras, as seguintes: vacina contra sarampo, caxumba, rubéola, catapora, febre amarela, gripe H1N1, raiva, BCG e febre tifóide.
• Síndrome paraneoplásica autoimune que requer tratamento imunossupressor ou dedicado. Uma atenção específica deve ser dada para detectar quaisquer sinais menores de miastenia no momento da inscrição; os anticorpos do receptor de acetilcolina serão testados sistematicamente quando os sintomas forem sugestivos de miastenia;
• História de qualquer outra malignidade hematológica ou tumor sólido primário, a menos que em remissão por pelo menos 5 anos. Um escore de Gleason de câncer de próstata pT1-2 < 6, câncer de bexiga superficial, câncer de pele não melanomatoso ou carcinoma in situ do colo do útero é elegível;
• Transplante alogênico prévio de tecido/órgão sólido;
• Infecção ativa requerendo terapia;
• Toxicidade relacionada à cirurgia ou quimioterapia (toxicidade resolvida para grau 1, com exceção de alopecia, fadiga, neuropatia e falta de apetite/náusea);
• Comorbidades graves que, na opinião do Investigador, possam dificultar a participação no estudo e/ou a administração do tratamento;
• Qualquer condição psicológica, familiar, sociológica ou geográfica que possa prejudicar o cumprimento do protocolo do estudo e cronograma de acompanhamento; essas condições devem ser discutidas com o paciente antes do registro no estudo;