Nivolumab u pacientů s thymem typu B3 a karcinomem thymu (NIVOTHYM) (NIVOTHYM)

Kritéria pro zařazení:

Recidivující/pokročilý thymom B3 a karcinom brzlíku, který není vhodný pro radikální léčbu s kurativním záměrem;

Alespoň jedna předchozí řada chemoterapie na bázi platiny pro pokročilé onemocnění

• Pacienti léčení neoadjuvantní nebo adjuvantní chemoterapií na bázi platiny v kombinaci s radikální chirurgickou léčbou nebo jako součást radikální chemoradioterapie jsou způsobilí, pokud byla chemoterapie dokončena méně než 6 měsíců před zařazením do studie;
• Radiologická progrese dokumentovaná podle RECIST 1.1 během nebo po dokončení předchozí linie terapie;
• Přítomnost měřitelného onemocnění podle RECIST 1.1.
• Stav onemocnění musí být dokumentován CT a/nebo MRI plného hrudníku a horní části břicha (včetně nadledvinek) do 28 dnů od zařazení do studie. Pokud je to klinicky indikováno, musí být provedeno zobrazení mozku
• Minimálně 18 let;
• WHO Performance Status (PS) 0-2 Poznámka: pro kohortu pacientů, kteří budou léčeni nivolumabem a ipilimumabem: PS 0-1
• Dostupnost nádorové tkáně FFPE (nádorový blok nebo 10 neobarvených sklíček), zejména pro hodnocení exprese PD-L1 imunohistochemií (IHC). Archivní materiál je povolen. Pacienti budou způsobilí k účasti bez ohledu na úroveň exprese PD-L1, avšak tkáň musí být považována za adekvátní (posouzena místním patologem) pro charakterizaci stavu PD-L1 podle manuálu postupu;
• Přiměřená hematologická funkce:
• počet bílých krvinek ≥ 2 × 109/l;
• hemoglobin >9 g/dl;
• počet krevních destiček >100 × 109/l;
• Přiměřená funkce jater:
• Celkový bilirubin
• ALT a/nebo AST
• alkalická fosfatáza
• Přiměřená funkce ledvin: vypočtená clearance kreatininu ≥50 ml/min (podle Cockroft-Gaulta, viz níže);
• Žena CrCl = ((140 - věk v letech) x hmotnost v kg x 0,85)/ 72 x sérový kreatinin v mg/dl;
• Muž CrCl = ((140 - věk v letech) x hmotnost v kg x 1,00)/72 x sérový kreatinin v mg/dl;
• Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí mít negativní těhotenský test v séru do 72 hodin před první dávkou studijní léčby.

Poznámka: Ženy ve fertilním věku jsou definovány jako ženy před menopauzou schopné otěhotnět (tj. ženy, které měly jakékoli známky menstruace v posledních 12 měsících, s výjimkou těch, které měly předchozí hysterektomii). Ženy, které trpí amenoreou 12 nebo více měsíců, jsou však stále považovány za ženy ve fertilním věku, pokud je amenorea pravděpodobně způsobena předchozí chemoterapií, antiestrogeny, nízkou tělesnou hmotností, ovariální supresí nebo jinými důvody.

• Pacientky ve fertilním/reprodukčním věku by měly používat adekvátní antikoncepční opatření, jak je definováno zkoušejícím, během období léčby ve studii a po dobu nejméně 5 měsíců u ženy a 7 měsíců u muže po poslední léčbě ve studii. Vysoce účinná metoda antikoncepce je definována jako metoda, která má za následek nízkou míru selhání (tj. méně než 1 % ročně), pokud je používána důsledně a správně. Mezi takové metody patří:
• Kombinovaná (obsahující estrogen a gestagen) hormonální antikoncepce spojená s inhibicí ovulace (orální, intravaginální, transdermální)
• Hormonální antikoncepce obsahující pouze gestagen spojená s inhibicí ovulace (perorální, injekční, implantovatelná)
• Nitroděložní tělísko (IUD)
• Intrauterinní hormonální systém (IUS)
• Oboustranná okluze vejcovodů
• Partner po vasektomii
• Sexuální abstinence
• Kojící pacientky by měly přerušit kojení před první dávkou studovaného léku a nesmí kojit během zkušební léčby a po dobu alespoň 5 měsíců po posledním podání zkušebního léku (léků).
• Před registrací pacienta musí být udělen písemný informovaný souhlas v souladu s ICH/GCP a národními/místními předpisy

Kritéria vyloučení:

• Žádné známky aktivních metastáz do centrálního nervového systému (CNS) a/nebo karcinomatózní meningitidy. Pacienti s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou klinicky stabilní (tj. bez důkazu progrese zobrazovacím vyšetřením po dobu nejméně čtyř týdnů před zařazením do studie a jakékoli neurologické symptomy se vrátily na výchozí hodnotu) a neužívali steroidy (v celkové ekvivalentní dávce vyšší než 10 mg prednisonu denně) po dobu nejméně 7 dnů před zápisem;
• předchozí léčba modulátory anti-PD-1, anti-PD-L1/2, anti-CD137, CTLA-4;
• současná účast na jakémkoli jiném klinickém výzkumu ani léčba zkoumanou látkou nebo používání zkušebního zařízení do 4 týdnů od zařazení;
• Známá historie nebo současný důkaz aktivní hepatitidy B (např. HBsAg reaktivní) nebo C (např. je detekována HCV RNA [kvalitativní]) nebo viru lidské imunodeficience (HIV) (HIV-1/2 protilátky);
• Známé kontraindikace pro CT s IV kontrastem
• Chronické užívání imunosupresiv a/nebo systémových kortikosteroidů nebo jakékoli užívání v posledních 15 dnech před zařazením
• Použití kortikosteroidů jako premedikace u alergií/reakcí na intravenózní kontrast je povoleno;
• Denní prednison v dávkách až 10 mg nebo ekvivalentních dávkách jakéhokoli jiného kortikosteroidu je povolen například jako substituční léčba
• Žádná anamnéza intersticiálního plicního onemocnění (ILD) NEBO pneumonitidy (jiné než exacerbace CHOPN), která vyžadovala perorální nebo IV steroidy;
• Aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (tj. substituční léčba tyroxinem, inzulínem nebo fyziologickými kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby a je povolena;
• Živé vakcíny během 30 dnů před první dávkou studijní terapie a během účasti ve studii. Příklady živých vakcín zahrnují, ale nejsou omezeny na následující: spalničky, příušnice, zarděnky, plané neštovice, žlutá zimnice, chřipka H1N1, vzteklina, BCG a vakcína proti tyfu.
• Autoimunitní paraneoplastický syndrom vyžadující imunosupresivní nebo specializovanou léčbu. Zvláštní pozornost by měla být věnována zjištění jakýchkoli menších známek myastenie při zápisu; protilátky proti acetylcholinovému receptoru budou systematicky testovány, pokud symptomy naznačují myastenii;
• Anamnéza jakékoli jiné hematologické nebo primární malignity solidního nádoru, pokud není v remisi po dobu alespoň 5 let. Vhodné je pT1-2 karcinom prostaty Gleasonovo skóre < 6, povrchový karcinom močového měchýře, nemelanomatózní karcinom kůže nebo karcinom in situ děložního čípku;
• Předchozí alogenní transplantace tkáně/pevného orgánu;
• Aktivní infekce vyžadující terapii;
• Toxicita související s chirurgickým zákrokem nebo chemoterapií (toxicita vyřešena na stupeň 1, s výjimkou alopecie, únavy, neuropatie a nedostatku chuti k jídlu/nevolnosti);
• Závažné komorbidity, které by podle názoru zkoušejícího mohly bránit účasti ve studii a/nebo podávání léčby;
• Jakékoli psychologické, rodinné, sociologické nebo geografické podmínky, které potenciálně brání dodržování protokolu studie a plánu následných kontrol; tyto podmínky by měly být projednány s pacientem před registrací do studie;