Nivolumab bij patiënten met type B3 thymoom en thymuscarcinoom (NIVOTHYM) (NIVOTHYM)

Inclusiecriteria:

Recidiverend/gevorderd thymoom B3 en thymuscarcinoom niet vatbaar voor curatieve radicale behandeling;

Ten minste één vorige lijn van op platina gebaseerde chemotherapie voor gevorderde ziekte

• Patiënten die worden behandeld met neo-adjuvante of adjuvante chemotherapie op basis van platina in combinatie met radicale chirurgische ingrepen of als onderdeel van radicale chemoradiotherapie komen in aanmerking als de chemotherapie minder dan 6 maanden voor inschrijving is voltooid;
• Radiologische progressie gedocumenteerd volgens RECIST 1.1 tijdens of na voltooiing van vorige lijntherapie;
• Aanwezigheid van meetbare ziekte volgens RECIST 1.1.
• De ziektestatus moet worden gedocumenteerd door CT en/of MRI van de volledige borstkas en bovenbuik (inclusief bijnieren) binnen 28 dagen na inschrijving in het onderzoek. Indien klinisch geïndiceerd, moet beeldvorming van de hersenen worden uitgevoerd
• Minimaal 18 jaar;
• WHO Performance Status (PS) 0-2 Opmerking: voor het cohort patiënten dat zal worden behandeld met nivolumab en ipilimumab: PS 0-1
• Beschikbaarheid van FFPE-tumorweefsel (een tumorblok of 10 ongekleurde objectglaasjes), met name voor de beoordeling van de expressie van PD-L1 Immunohistochemie (IHC). Archiefmateriaal is toegestaan. Patiënten komen in aanmerking voor deelname, ongeacht het niveau van PD-L1-expressie, maar het weefsel moet voldoende worden geacht (beoordeeld door een lokale patholoog) voor karakterisering van de PD-L1-status volgens de procedurehandleiding;
• Adequate hematologische functie:
• aantal witte bloedcellen ≥ 2 × 109/L;
• hemoglobine >9 g/dL;
• aantal bloedplaatjes >100 × 109/L;
• Adequate leverfunctie:
• Totaal bilirubine
• ALT en/of AST
• alkalische fosfatase
• Adequate nierfunctie: berekende creatinineklaring ≥50 ml/min (volgens Cockroft-Gault, zie hieronder);
• Vrouwelijke CrCl = ((140 - leeftijd in jaren) x gewicht in kg x 0,85)/ 72 x serumcreatinine in mg/dL;
• Mannelijke CrCl = ((140 - leeftijd in jaren) x gewicht in kg x 1,00)/72 x serumcreatinine in mg/dL;
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moeten binnen 72 uur voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling een negatieve serumzwangerschapstest hebben.

Opmerking: vrouwen in de vruchtbare leeftijd worden gedefinieerd als premenopauzale vrouwen die zwanger kunnen worden (d.w.z. vrouwen die in de afgelopen 12 maanden tekenen van menstruatie hebben gehad, met uitzondering van degenen die eerder een hysterectomie hebben ondergaan). Vrouwen die 12 maanden of langer amenorroe zijn, worden echter nog steeds beschouwd als vrouwen die zwanger kunnen worden als de amenorroe mogelijk het gevolg is van eerdere chemotherapie, anti-oestrogenen, een laag lichaamsgewicht, onderdrukking van de eierstokken of andere redenen.

• Patiënten die zwanger kunnen worden of zich kunnen voortplanten, dienen adequate anticonceptiemaatregelen te nemen, zoals gedefinieerd door de onderzoeker, tijdens de studiebehandelingsperiode en gedurende ten minste 5 maanden voor een vrouw en 7 maanden voor een man na de laatste studiebehandeling. Een zeer effectieve anticonceptiemethode wordt gedefinieerd als een methode die bij consequent en correct gebruik resulteert in een laag uitvalpercentage (d.w.z. minder dan 1% per jaar). Dergelijke methoden omvatten:
• Gecombineerde (oestrogeen- en progestageenbevattende) hormonale anticonceptie geassocieerd met remming van de ovulatie (oraal, intravaginaal, transdermaal)
• Hormonale anticonceptie met alleen progestageen geassocieerd met remming van de ovulatie (oraal, injecteerbaar, implanteerbaar)
• Intra-uterien apparaat (IUD)
• Intra-uterien hormoonafgevend systeem (IUS)
• Bilaterale occlusie van de eileiders
• Gesteriliseerde partner
• Seksuele onthouding
• Vrouwelijke patiënten die borstvoeding geven, dienen te stoppen met borstvoeding voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksmedicatie en mogen geen borstvoeding geven tijdens de proefbehandeling en gedurende een periode van ten minste 5 maanden na de laatste toediening van het/de proefgeneesmiddel(en).
• Voorafgaand aan de patiëntregistratie moet schriftelijke geïnformeerde toestemming worden gegeven in overeenstemming met ICH/GCP en nationale/lokale regelgeving

Uitsluitingscriteria:

• Geen bewijs van actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) en/of carcinomateuze meningitis. Patiënten met eerder behandelde hersenmetastasen kunnen deelnemen, mits ze klinisch stabiel zijn (d.w.z. zonder bewijs van progressie door beeldvorming gedurende ten minste vier weken voorafgaand aan de inschrijving en eventuele neurologische symptomen zijn teruggekeerd naar de uitgangswaarde), en gedurende ten minste 7 dagen geen steroïden hebben gekregen (voor een totale equivalente dosis van meer dan 10 mg prednison per dag). voorafgaand aan de inschrijving;
• Voorafgaande behandeling met anti-PD-1, anti-PD-L1/2, anti-CD137, CTLA-4 modulatoren;
• Huidige deelname aan enig ander klinisch onderzoek of behandeling met een onderzoeksmiddel of gebruik van een onderzoeksapparaat binnen 4 weken na inschrijving;
• Bekende geschiedenis of actueel bewijs van actieve hepatitis B (bijv. HBsAg-reactief) of C (bijv. HCV-RNA [kwalitatief] wordt gedetecteerd) of humaan immunodeficiëntievirus (HIV) (hiv-1/2-antilichamen);
• Bekende contra-indicaties voor CT met IV-contrast
• Chronisch gebruik van immunosuppressiva en/of systemische corticosteroïden of elk gebruik in de laatste 15 dagen voorafgaand aan inschrijving
• Gebruik van corticosteroïden als premedicatie voor IV-contrastallergieën/-reacties is toegestaan;
• Dagelijkse prednison in doses tot 10 mg of equivalente doses van een andere corticosteroïde is toegestaan, bijvoorbeeld als vervangingstherapie
• Geen voorgeschiedenis van interstitiële longziekte (ILD) OF pneumonitis (anders dan COPD-exacerbatie) waarvoor orale of intraveneuze steroïden nodig waren;
• Actieve auto-immuunziekte die de afgelopen 2 jaar systemische behandeling vereiste (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangingstherapie (d.w.z. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïdvervangingstherapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling en is toegestaan;
• Levende vaccins binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis studietherapie en tijdens deelname aan de studie. Voorbeelden van levende vaccins omvatten, maar zijn niet beperkt tot, het volgende: mazelen, bof, rubella, waterpokken, gele koorts, H1N1-griep, hondsdolheid, BCG en tyfusvaccin.
• Auto-immuun paraneoplastisch syndroom dat immunosuppressieve of speciale behandeling vereist. Er moet speciale aandacht worden besteed aan het opsporen van kleine tekenen van myasthenie bij inschrijving; acetylcholinereceptor-antilichamen zullen systematisch worden getest wanneer symptomen wijzen op myasthenie;
• Geschiedenis van enige andere hematologische of primaire solide tumor maligniteit, tenzij in remissie gedurende ten minste 5 jaar. Een pT1-2 prostaatkanker Gleason-score < 6, oppervlakkige blaaskanker, niet-melanomateuze huidkanker of carcinoma in situ van de cervix komt in aanmerking;
• Eerdere allogene weefsel-/vaste orgaantransplantatie;
• Actieve infectie die therapie vereist;
• Chirurgie- of chemotherapiegerelateerde toxiciteit (toxiciteit hersteld tot graad 1, met uitzondering van alopecia, vermoeidheid, neuropathie en gebrek aan eetlust/misselijkheid);
• Ernstige comorbiditeiten die naar de mening van de onderzoeker de deelname aan het onderzoek en/of de behandeling kunnen belemmeren;
• Elke psychologische, familiale, sociologische of geografische aandoening die mogelijk de naleving van het onderzoeksprotocol en het follow-upschema belemmert; die voorwaarden moeten met de patiënt worden besproken vóór registratie in het onderzoek;