Nivolumab en pacientes con timoma tipo B3 y carcinoma tímico (NIVOTHYM) (NIVOTHYM)

Criterios de inclusión:

Timoma B3 recidivante/avanzado y carcinoma tímico no susceptibles de tratamiento radical con intención curativa;

Al menos una línea previa de quimioterapia basada en platino para enfermedad avanzada

• Los pacientes tratados con quimioterapia neoadyuvante o adyuvante basada en platino combinada con cirugía radical o como parte de quimiorradioterapia radical son elegibles si la quimioterapia se completó menos de 6 meses antes de la inscripción;
• Progresión radiológica documentada según RECIST 1.1 durante o después de completar la línea de terapia anterior;
• Presencia de enfermedad medible según RECIST 1.1.
• El estado de la enfermedad debe documentarse mediante tomografía computarizada y/o resonancia magnética de tórax y abdomen superior (incluidas las glándulas suprarrenales) dentro de los 28 días posteriores a la inscripción en el estudio. Si está clínicamente indicado, se deben realizar imágenes cerebrales.
• Al menos 18 años;
• Estado funcional de la OMS (PS) 0-2 Nota: para la cohorte de pacientes que serán tratados con nivolumab e ipilimumab: PS 0-1
• Disponibilidad de tejido tumoral FFPE (un bloque tumoral o 10 portaobjetos sin teñir), especialmente para la evaluación de la expresión de inmunohistoquímica (IHC) de PD-L1. Se permite el material de archivo. Los pacientes serán elegibles para participar independientemente del nivel de expresión de PD-L1; sin embargo, el tejido debe considerarse adecuado (evaluado por un patólogo local) para la caracterización del estado de PD-L1 según el manual de procedimientos;
• Función hematológica adecuada:
• recuento de glóbulos blancos ≥ 2 × 109/L;
• hemoglobina >9 g/dl;
• recuento de plaquetas >100 × 109/L;
• Función hepática adecuada:
• Bilirrubina total
• ALT y/o AST
• fosfatasa alcalina
• Función renal adecuada: aclaramiento de creatinina calculado ≥50 ml/min (según Cockroft-Gault, véase más adelante);
• Hembra CrCl = ((140 - edad en años) x peso en kg x 0,85)/ 72 x creatinina sérica en mg/dL;
• Varón CrCl = ((140 - edad en años) x peso en kg x 1,00)/72 x creatinina sérica en mg/dL;
• Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de las 72 horas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.

Nota: las mujeres en edad fértil se definen como mujeres premenopáusicas capaces de quedar embarazadas (es decir, mujeres que hayan tenido alguna evidencia de menstruación en los últimos 12 meses, con la excepción de aquellas que hayan tenido una histerectomía previa). Sin embargo, las mujeres que han tenido amenorrea durante 12 meses o más aún se consideran en edad fértil si la amenorrea posiblemente se deba a quimioterapia previa, antiestrógenos, bajo peso corporal, supresión ovárica u otras razones.

• Los pacientes en edad fértil/reproductiva deben utilizar medidas anticonceptivas adecuadas, según lo definido por el investigador, durante el período de tratamiento del estudio y durante al menos 5 meses para una mujer y 7 meses para un hombre después del último tratamiento del estudio. Un método de control de la natalidad altamente eficaz se define como un método que produce una baja tasa de fallas (es decir, menos del 1% por año) cuando se usa de manera constante y correcta. Tales métodos incluyen:
• Anticoncepción hormonal combinada (que contiene estrógeno y progestágeno) asociada con la inhibición de la ovulación (oral, intravaginal, transdérmica)
• Anticoncepción hormonal de progestágeno solo asociada con la inhibición de la ovulación (oral, inyectable, implantable)
• Dispositivo intrauterino (DIU)
• Sistema intrauterino liberador de hormonas (SIU)
• Oclusión tubárica bilateral
• pareja vasectomizada
• abstinencia sexual
• Las pacientes que estén amamantando deben dejar de amamantar antes de la primera dosis del medicamento del estudio y no deben amamantar durante el tratamiento del ensayo y durante un período de al menos 5 meses después de la última administración de los medicamentos del ensayo.
• Antes del registro del paciente, se debe dar el consentimiento informado por escrito de acuerdo con ICH/GCP y las reglamentaciones nacionales/locales.

Criterio de exclusión:

• Sin evidencia de metástasis activas del sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa. Los pacientes con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén clínicamente estables (es decir, sin evidencia de progresión por imágenes durante al menos cuatro semanas antes de la inscripción y cualquier síntoma neurológico ha regresado a la línea base), y no ha recibido esteroides (para una dosis equivalente total de más de 10 mg de prednisona por día) durante al menos 7 días antes de la inscripción;
• Tratamiento previo con moduladores anti-PD-1, anti-PD-L1/2, anti-CD137, CTLA-4;
• Participación actual en cualquier otra investigación clínica o tratamiento con un agente en investigación o uso de un dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas posteriores a la inscripción;
• Antecedentes conocidos o evidencia actual de hepatitis B activa (p. ej., HBsAg reactivo) o C (p. ej., se detecta ARN del VHC [cualitativo]) o virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpos VIH-1/2);
• Contraindicaciones conocidas para la TC con contraste intravenoso
• Uso crónico de agentes inmunosupresores y/o corticosteroides sistémicos o cualquier uso en los últimos 15 días antes de la inscripción
• Se permite el uso de corticosteroides como premedicación para alergias/reacciones al contraste intravenoso;
• Se permite la prednisona diaria en dosis de hasta 10 mg o dosis equivalentes de cualquier otro corticosteroide, por ejemplo, como terapia de reemplazo.
• Sin antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial (EPI) O neumonitis (aparte de la exacerbación de la EPOC) que haya requerido esteroides orales o intravenosos;
• Enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (es decir, tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico y está permitida;
• Vacunas vivas dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis de la terapia del estudio y mientras participa en el estudio. Los ejemplos de vacunas vivas incluyen, entre otras, las siguientes: sarampión, paperas, rubéola, varicela, fiebre amarilla, gripe H1N1, rabia, BCG y vacuna contra la fiebre tifoidea.
• Síndrome paraneoplásico autoinmune que requiere tratamiento inmunosupresor o dedicado. Se debe prestar atención específica para detectar cualquier signo menor de miastenia en el momento de la inscripción; los anticuerpos contra el receptor de acetilcolina se analizarán sistemáticamente cuando los síntomas sugieran una miastenia;
• Antecedentes de cualquier otro tumor maligno hematológico o sólido primario, a menos que haya estado en remisión durante al menos 5 años. Una puntuación de Gleason de cáncer de próstata pT1-2 < 6, cáncer de vejiga superficial, cáncer de piel no melanomatoso o carcinoma in situ del cuello uterino son elegibles;
• Trasplante alogénico previo de tejido/órgano sólido;
• Infección activa que requiere terapia;
• Toxicidad relacionada con la cirugía o la quimioterapia (toxicidad resuelta a grado 1, con la excepción de alopecia, fatiga, neuropatía y falta de apetito/náuseas);
• Comorbilidades graves que a juicio del Investigador puedan dificultar la participación en el estudio y/o la administración del tratamiento;
• Cualquier condición psicológica, familiar, sociológica o geográfica que pueda dificultar el cumplimiento del protocolo del estudio y el programa de seguimiento; esas condiciones deben discutirse con el paciente antes de registrarse en el ensayo;