Nivolumab in pazienti con timoma di tipo B3 e carcinoma timico (NIVOTHYM) (NIVOTHYM)

Criterio di inclusione:

Timoma B3 recidivante/avanzato e carcinoma timico non suscettibili di trattamento radicale con intento curativo;

Almeno una precedente linea di chemioterapia a base di platino per malattia avanzata

• I pazienti trattati con chemioterapia neo-adiuvante o adiuvante a base di platino combinata con chirurgia radicale o come parte di chemioradioterapia radicale sono ammissibili se la chemioterapia è stata completata meno di 6 mesi prima dell'arruolamento;
• Progressione radiologica documentata secondo RECIST 1.1 durante o dopo il completamento della precedente linea di terapia;
• Presenza di malattia misurabile secondo RECIST 1.1.
• Lo stato della malattia deve essere documentato mediante TAC e/o risonanza magnetica del torace e della parte superiore dell'addome (comprese le ghiandole surrenali) entro 28 giorni dall'arruolamento nello studio. Se clinicamente indicato, deve essere eseguito l'imaging cerebrale
• Almeno 18 anni;
• OMS Performance Status (PS) 0-2 Nota: per la coorte di pazienti che saranno trattati con nivolumab e ipilimumab: PS 0-1
• Disponibilità di tessuto tumorale FFPE (un blocco tumorale o 10 vetrini non colorati), in particolare per la valutazione dell'espressione immunoistochimica (IHC) di PD-L1. È ammesso materiale d'archivio. I pazienti saranno idonei a partecipare indipendentemente dal livello di espressione di PD-L1, tuttavia il tessuto deve essere considerato adeguato (valutato da un patologo locale) per la caratterizzazione dello stato di PD-L1 come da manuale procedurale;
• Adeguata funzione ematologica:
• conta dei globuli bianchi ≥ 2 × 109/L;
• emoglobina >9 g/dL;
• conta piastrinica >100 × 109/L;
• Funzionalità epatica adeguata:
• Bilirubina totale
• ALT e/o AST
• fosfatasi alcalina
• Funzionalità renale adeguata: clearance della creatinina calcolata ≥50 mL/min (secondo Cockroft-Gault, vedi sotto);
• CrCl femminile = ((140 - età in anni) x peso in kg x 0,85)/ 72 x creatinina sierica in mg/dL;
• CrCl maschile = ((140 - età in anni) x peso in kg x 1,00)/72 x creatinina sierica in mg/dL;
• Le donne in età fertile (WOCBP) devono sottoporsi a un test di gravidanza su siero negativo entro 72 ore prima della prima dose del trattamento in studio.

Nota: le donne in età fertile sono definite come donne in premenopausa in grado di rimanere incinta (es. donne che hanno avuto segni di mestruazioni negli ultimi 12 mesi, ad eccezione di quelle che hanno avuto una precedente isterectomia). Tuttavia, le donne che sono state amenorroiche per 12 o più mesi sono ancora considerate in età fertile se l'amenorrea è probabilmente dovuta a chemioterapia precedente, antiestrogeni, basso peso corporeo, soppressione ovarica o altri motivi.

• I pazienti in età fertile/potenziale riproduttivo devono utilizzare adeguate misure di controllo delle nascite, come definito dallo sperimentatore, durante il periodo di trattamento in studio e per almeno 5 mesi per una donna e 7 mesi per un uomo dopo l'ultimo trattamento in studio. Un metodo altamente efficace di controllo delle nascite è definito come un metodo che si traduce in un basso tasso di fallimento (cioè meno dell'1% all'anno) se utilizzato in modo coerente e corretto. Tali metodi includono:
• Contraccezione ormonale combinata (contenente estrogeni e progestinici) associata all'inibizione dell'ovulazione (orale, intravaginale, transdermica)
• Contraccezione ormonale a base di solo progestinico associata all'inibizione dell'ovulazione (orale, iniettabile, impiantabile)
• Dispositivo intrauterino (IUD)
• Sistema intrauterino di rilascio degli ormoni (IUS)
• Occlusione tubarica bilaterale
• Partner vasectomizzato
• Astinenza sessuale
• Le pazienti di sesso femminile che allattano al seno devono interrompere l'allattamento prima della prima dose del farmaco in studio e non devono allattare al seno durante il trattamento in studio e per un periodo di almeno 5 mesi dopo l'ultima somministrazione del/i farmaco/i in studio.
• Prima della registrazione del paziente, deve essere fornito il consenso informato scritto secondo ICH/GCP e le normative nazionali/locali

Criteri di esclusione:

• Nessuna evidenza di metastasi attive del sistema nervoso centrale (SNC) e/o meningite carcinomatosa. I pazienti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano clinicamente stabili (es. senza evidenza di progressione mediante imaging per almeno quattro settimane prima dell'arruolamento e qualsiasi sintomo neurologico è tornato al basale) e non hanno ricevuto steroidi (per una dose totale equivalente di più di 10 mg di prednisone al giorno) per almeno 7 giorni prima dell'immatricolazione;
• Trattamento precedente con modulatori anti-PD-1, anti-PD-L1/2, anti-CD137, CTLA-4;
• Attuale partecipazione a qualsiasi altra ricerca clinica o trattamento con un agente sperimentale o utilizzo di un dispositivo sperimentale entro 4 settimane dall'arruolamento;
• Anamnesi nota o evidenza attuale di epatite attiva B (ad esempio, HBsAg reattivo) o C (ad esempio, HCV RNA [qualitativo] rilevato) o virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (anticorpi HIV-1/2);
• Controindicazioni note per TC con contrasto EV
• Uso cronico di agenti immunosoppressori e/o corticosteroidi sistemici o qualsiasi uso negli ultimi 15 giorni prima dell'arruolamento
• È consentito l'uso di corticosteroidi come premedicazione per allergie/reazioni al mezzo di contrasto EV;
• Il prednisone giornaliero a dosi fino a 10 mg o dosi equivalenti di qualsiasi altro corticosteroide è consentito, ad esempio, come terapia sostitutiva
• Nessuna storia di malattia polmonare interstiziale (ILD) O polmonite (diversa dall'esacerbazione della BPCO) che ha richiesto steroidi per via orale o EV;
• Malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (vale a dire con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico ed è consentita;
• Vaccini vivi entro 30 giorni prima della prima dose della terapia in studio e durante la partecipazione allo studio. Esempi di vaccini vivi includono, ma non sono limitati a, i seguenti: morbillo, parotite, rosolia, varicella, febbre gialla, influenza H1N1, rabbia, BCG e tifo.
• Sindrome paraneoplastica autoimmune che richiede un trattamento immunosoppressivo o dedicato. Un'attenzione specifica dovrebbe essere prestata al fine di rilevare eventuali segni di miastenia minore all'arruolamento; gli anticorpi del recettore dell'acetilcolina saranno sistematicamente testati quando i sintomi sono indicativi di una miastenia;
• Storia di qualsiasi altro tumore maligno ematologico o primitivo di tumore solido, a meno che non sia in remissione da almeno 5 anni. Un punteggio di Gleason per carcinoma prostatico pT1-2 < 6, carcinoma superficiale della vescica, carcinoma cutaneo non melanomatoso o carcinoma in situ della cervice è idoneo;
• Precedente trapianto di tessuto allogenico/organo solido;
• Infezione attiva che richiede terapia;
• Tossicità correlata a chirurgia o chemioterapia (tossicità risolta al grado 1, ad eccezione di alopecia, affaticamento, neuropatia e mancanza di appetito/nausea);
• Gravi comorbidità che, a giudizio dello Sperimentatore, potrebbero ostacolare la partecipazione allo studio e/o la somministrazione del trattamento;
• Qualsiasi condizione psicologica, familiare, sociologica o geografica che possa potenzialmente ostacolare il rispetto del protocollo di studio e del programma di follow-up; tali condizioni dovrebbero essere discusse con il paziente prima della registrazione nello studio;